铁死亡（Ferroptosis）是近年来发现的一种新型细胞死亡方式，其与多种病理生理过程密切相关，包括衰老、神经退行性病变、缺血再灌注损伤、病毒感染，尤其是癌症进展。然而，铁死亡的翻译后调控机制，目前仍不完全清楚。
2025年3月19日，中山大学崔隽教授团队，在 Nature 子刊Nature Cancer上发表了题为：Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity的研究论文。
该研究揭示了zDHHC8通过对GPX4的棕榈酰化修饰，从而防止铁死亡，该研究进一步筛选了zDHHC8的特异性抑制剂——PF-670462，能够促进肿瘤细胞铁死亡并提高癌症免疫治疗效果。
在这项最新研究中，研究团队揭示了S-棕榈酰化修饰（S-palmitoylation）在通过谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）调控铁死亡中的关键作用，GPX4 是一种能减轻脂质过氧化的关键酶。
该研究发现，zDHHC8 是一种在多种肿瘤中高表达的 S-酰基转移酶，会在GPX4 的第 75 位半胱氨酸（Cys75）位点进行棕榈酰化修饰。
通过小分子药物筛选，研究团队发现了PF-670462，这是一种特异性抑制 zDHHC8 的抑制剂，能够促进 zDHHC8 的降解，减弱 GPX4 的棕榈酰化修饰，进而增强铁死亡敏感性。PF-670462 对 zDHHC8 的抑制作用促进了 CD8+细胞毒性 T 细胞诱导的肿瘤细胞铁死亡，从而在黑色素瘤小鼠模型中提高了癌症免疫治疗效果。
总的来说，这项研究揭示了 zDHHC8 - GPX4 信号轴在调控铁死亡中的重要作用，并突显了 zDHHC8 抑制剂在抗癌治疗中的潜在应用。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00937-y
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