前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是男性癌症发病和死亡的主要原因。尽管雄激素信号疗法最初有效，反应持续时间从数月到数年不等，但随后几乎都会发展为去势抵抗前列腺癌（CRPC），此时具有高转移率和死亡率，让患者陷入绝境。
而现在，来自加州大学旧金山分校的研究人员找到了一种能够直击前列腺癌要害的武器——zotatifin，这种小分子能够精准靶向 RNA 结构以调控蛋白质表达，为最致命的前列腺癌带来了全新疗法。
该研究以：Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer为题，于 2025 年3月20日发表在了Cancer Cell期刊。该研究显示，zotatifin通过靶向真核起始因子eIF4A，抑制了特定致癌基因 mRNA（AR、AR-v7 和 HIF1α）的翻译，从而提出了一种“翻译组疗法”（translatome therapy）的新范式。
论文通讯作者Davide Ruggero教授表示，我们终于找到了癌细胞的语言密码本，而 zotatifin 就是第一把解密钥匙。
癌细胞的“翻译工厂”藏玄机
在癌细胞内部，有一台精密的"翻译机器"——真核起始因子4A（eIF4A），这个 RNA 解旋酶如同流水线上的拆箱工人，专门解开 mRNA 分子复杂的 5'非翻译区（5'UTR）结构，让核糖体顺利读取致癌基因的蛋白质合成指令。
在这项研究中，加州大学旧金山分校的研究人员通过分析 370 例患者样本发现：eIF4A 在转移性前列腺癌中异常活跃，高表达的患者 15 年生存率直降 31%。这提示，若能关闭这个“翻译开关”，或可掐断癌细胞的命脉。
“分子胶水”让致癌基因失灵
该研究使用的明星分子 zotatifin，就像一瓶“分子胶水”。它能粘住 eIF4A 的活性位点，使其无法解开致癌基因的 RNA 结构。通过患者来源肿瘤模型验证，研究团队发现：
抑制雄激素受体：在去势抵抗前列腺癌（CRPC）模型中，zotatifin 同时抑制了雄激素受体（AR）及其耐药变体 AR-v7 的蛋白合成，如同关掉癌细胞的“激素引擎”。
破坏癌细胞的缺氧生存：在模拟肿瘤微环境的缺氧条件下，zotatifin 使 HIF1α 蛋白水平暴跌75%，切断了癌细胞的“应急供能系统”。
增加放疗效果：联合放疗时，肿瘤消退速度提升 3 倍。
改写RNA结构的“分子整形术”
研究团队首次用 DMS-MaPSeq 技术捕捉到惊人的分子变形记：
雄激素受体（AR）基因的 5'UTR 原本像纠结的“耳机线”（5个茎环结构），经 zotatifin 治疗后，变成了整齐的“蝴蝶结”（2个茎环结构）。HIF1α 的 RNA 结构从复杂迷宫重组为简单通道，直接阻断翻译起始。
zotatifin 对 RNA 结构的重塑堪比“分子整形术”，使得核糖体根本无法识别致癌基因的起读信号。有趣的是，正常基因的 RNA 结构几乎不受其影响，展现出该药物高度选择性。
目前，zotatifin 已进入 2 期临床试验，早期数据显示患者耐受性良好，为晚期前列腺癌治疗带来全新维度。
该研究的亮点：eIF4A 抑制剂zotatifin 可降低前列腺癌的肿瘤负荷；zotatifin 可抑制特定致癌基因 mRNA（AR、AR-v7和HIF1α）的翻译；zotatifin 在前列腺癌翻译组中重塑 5' UTR 的 RNA 结构；“转化组疗法”为治疗致死性前列腺癌开辟了新途径；
总的来说，这项研究不仅发现了新的治疗靶点，更开创了“翻译组疗法”（translatome therapy）的新范式。未来，研究团队计划从以下方向突破：
1、动态 RNA 结构图谱：开发 AI 预测模型，锁定更多可靶向的致癌基因 RNA；
2、联合用药矩阵：探索与 PARP 抑制剂、免疫检查点抑制剂的协同效应；
3、液体活检监测：通过检测血液中 AR/HIF1α 的翻译产物实现精准用药。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00079-0
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