上个月（3月3日），Akava Therapeutics的创始人Richard B. Silverman发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中表示，他发现该公司目前正在开发用于ALS治疗的小分子化药NU-9（现称AKV9）改善阿尔茨海默病动物模型中的神经元健康状况。与ALS一样，阿尔茨海默病也由错误折叠的蛋白质引起，这些蛋白质会损害大脑健康。这种共通的机理机制似乎给了NU-9机会。研究人员此前发现，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）小鼠模型中，化合物NU-9已被证明可以阻断由两种突变蛋白SOD-1和TDP-43引起的病理变化。新研究表明NU-9还可以防止淀粉样蛋白-β寡聚体（即引发阿尔茨海默病神经退行性变的小型聚集物）的积累。
研究过程与发现
在神经退行性疾病患者中，错误折叠的蛋白质在脑细胞内聚集，这种错误折叠蛋白质的积累会导致毒性，破坏正常的大脑功能，并最终导致脑细胞死亡。比如说，错误折叠的SOD1蛋白（以及其他）会导致ALS，又比如说，错误折叠的β淀粉样蛋白寡聚体会导致阿尔茨海默病。在之前的研究中，西尔弗曼和长期合作者、西北大学范伯格医学院神经学副教授P. Hande Ozdinler发现，NU - 9有助于细胞清除由两种不相关的突变蛋白引起的蛋白质团块，从而恢复ALS动物模型中的神经元功能。现在Silverman想探索NU-9是否产生跨界效应，并对阿尔茨海默病产生类似的影响。研究团队从小型动物模型中获取了神经元培养物，进行了一系列实验，发现NU -9减少了细胞内以及细胞分支（即树突）上的蛋白质堆积，即使在研究人员从处理过的细胞中去除NU - 9后，该药物仍然具有持久的保护作用。在完整的动物模型中测试时，给阿尔茨海默病小鼠模型口服了NU-9，发现动物在记忆测试中的表现有所改善，且能减少与阿尔茨海默病相关的大脑炎症。
后续计划与展望
NU-9的作用机制到现在仍然是不明的，研究人员仍然在此次研究中取得了一些关键发现，如NU-9会专门防止细胞内形成的β淀粉样蛋白寡聚体的堆积，且依赖于溶酶体和组织蛋白酶B的酶。尽管结果令人鼓舞，但研究人员表示，前方还有很长的路要走。目前仍然需要对动物模型进行更严格的记忆测试，而Silverman的目标是进一步改进该化合物，使其更加有效。研究团队还计划探索NU - 9在其他神经退行性疾病（如帕金森病和亨廷顿病）中的有效性。Silverman表示：“长期以来，人们一直认为每种神经退行性疾病都是完全独立的疾病，但我们的发现表明，共同的机制可能将它们联系在一起，这一发现为一系列新的治疗化合物打开了大门，希望这些化合物能够像NU-9一样，可以在细胞受到重大损伤之前控制多种退行性疾病。”
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