自身免疫疾病是免疫系统“自相残杀”的结果，核心机制是免疫系统自我识别功能紊乱，导致炎症反应和组织损伤。目前已知的自身免疫疾病超过 100 种，常见的包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、1 型糖尿病等。
过去 30 年，靶向调节免疫反应的信号通路成为治疗自免疾病“炙手可热”的方法。自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证“百亿美元分子”重磅药物的诞生。据 BioSpace 统计，2024 年全球药品销售额 TOP10 中，4 款为自免类药物，合计销售额达 440 亿美元，包括赛诺菲/再生元的 Dupixent（度普利尤单抗），艾伯维的 Skyrizi（瑞莎珠单抗）、Humira（阿达木单抗），强生的 Stelara（乌司奴单抗）。可谓是前有“药王”阿达木，后有来者度普利尤。
近日，引领药物发现研究“风向标”的 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表了题为：Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases 的文章，分析了 2020-2024 年间自身免疫疾病药物靶点的发展趋势，下一个“药王”或将从这些靶点中诞生。
卷出天际：自免在研药物暴增 47%
文章对近 5 年在研的 92 个自免相关靶点或靶点组合进行统计，发现正在开发的自免药物数量从 2020 年的 131 种增加到 2024 年的 193 种，“暴增”47%。
下图展示了 2020-2024 年间在研和上市的自免药物数量的动态变化。
热门自免靶点统计图
近 5 年至少有 4 款自免“first-in-class”药物上市，分别靶向 IL-13、IL-31、IL-36 及TYK2，适应症主要为皮肤类自免疾病，例如特应性皮炎、结节性痒疹、银屑病。
TNF 超家族的靶点研发进展取得显著进展。2020 年，该家族靶点除 TNFα 外，仅有 CD40-CD40L 进入临床 Ⅲ 期。而到了 2024 年，靶向 OX40、TL1A、RANK、BAFF 等靶点的药物也都进入临床 Ⅲ 期。例如，TL1A 靶点有 3 款用于治疗炎症性肠病的药物进入 Ⅲ 期，分别为 Duvakitug（来自赛诺菲）、RG6631（来自罗氏）和 Tulisokibart（来自默沙东）。
靶向白介素的创新研究有多种因素推动，比如选择性更高（IL-17A/F抑制剂）、活性持续时间更长（GSK的长效IL-15抑制剂）以及新技术的应用（礼来靶向IL-17的口服药）。IL-4、IL-18、IL-33 具有成为“first-in-class”靶点的潜力。IL-1 受体相关激酶 IRAK4 备受关注，因为它有望用一种药抑制整个 IL-1 家族（IL-1、IL-18、IL-33、IL-36）。这些白介素因子靶点与银屑病和哮喘有关。TSLP 靶点也备受关注，因为它作用于 2 型炎症激活因子 IL-4、IL-5 和 IL-13。
TYK2 抑制剂正受到越来越多的关注。TYK2 作用在免疫反应的下游，与 IL-12 和 IL-23 信号通路相关，参与银屑病、克罗恩病的发病过程。与 JAK 抑制剂相比，TYK2 抑制剂不会影响造血功能。目前有多种联合治疗策略用于进一步扩宽治疗方案，例如同时靶向 IL-17 和 TNF，或使用双激酶抑制剂（JAK1、JAK2、JAK3与TYK2、SYK、TEC）。2023 年辉瑞研发的 LITFULO（Ritlecitinib）获得 FDA 批准，用于治疗 12 岁以上的重度斑秃患者。LITFULO 是一种口服的共价 JAK3/TEC 双激酶抑制剂，抑制 IL-15 和 CD8 细胞因子的信号转导，从而抑制免疫系统杀伤毛囊细胞，达到治疗斑秃的目的。
即将到来的创新潮
自免靶点研发管线保持高度活跃，未来几年将会产生多款 first-in-class 疗法。例如 TL1A、OX40、TSLP、IL-33 和 TYK2 等靶点潜力大，IL-17、IL-23 和 JAK 抑制剂在 best-in-class 创新方面也在不断增加，靶向 IL-4、IL-13 和 IL-15 的研发也将有更多的 2 型炎症性疾病适应症。预示着自身免疫性疾病治疗的新纪元。
义翘神州提供全面的自身免疫疾病解决方案，试剂涵盖近 50 种自免疾病。产品包括靶点蛋白、细胞因子和激酶，以及用于生物标志物研究的试剂。义翘神州为生物标志物分析和药物研发提供高质量的科研工具，在推动自身免疫性疾病的早期检测和靶向治疗开发中发挥关键作用。
参考文献：
Alexandre Fauconnier, et al. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 2025. https://doi.org/10.1038/d41573-025-00061-7
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