一款潜在重磅炸弹药物，摔了一跤。昨日，赛诺菲在呼吸类型疾病上的标杆管线——OX40L单抗——Amlitelimab在哮喘适应症的临床II期试验宣告失利。本来上个月安进的同靶点管线Rocatinlimab上个月刚刚官宣了适应症的成功，让大家对该靶点增添了几份信心。
如今，度普利尤单抗140多亿的销售额横在管线面前，如此巨额的单品市场等着后线药物去瓜分。OX40靶点的单抗是否会成为一个很不错的竞争者，这个靶点又是否有其它道路可以走？它未来的预期，至少自免炎症市场是极度关心的。
OX40靶点——上游的调节者
OX40靶点很像PD-1，分硬币的正反两面，硬币的正面可以治疗癌症，硬币的反面可以治疗自免炎症类疾病。这是这个靶点非常有意思的地方。下面介绍一下OX40靶点的机制。OX40和它们配体OX40L是重要的免疫系统调节通路。大概如图所示，OX40L在抗原呈递细胞上表达，OX40在活化的T细胞上表达，二者连接，便会产生免疫效应，刺激效应CD4+和CD8+T细胞群的克隆扩增，上调促炎细胞因子的表达，并促进T细胞的存活。
（图片来源：An OX-Tra’Ordinary Tale: The Role of OX40 and OX40L in Atopic Dermatitis）
而以我们此前叙述较多的免疫系统的两面性可以了解，免疫系统过强，会导致炎症和自身免疫病。免疫系统太弱，就是癌症了。而对于OX40-OX40L这对组合而言，有以下几个通路是必须被提到的。
1）PI3K-PKB/Akt通路和NF-κB1通路。PI3K-PKB/Akt通路对细胞生长，代谢具有非常正面促进的效应，NF-κB1通路能刺激细胞内抗凋亡蛋白的产生，从而促进T细胞存活；这两条是基本公理。而OX40-OX40L靶点被激活后，一方面能促进PI3K-PKB/Akt通路被激活，另一方面能促进NF-κB1通路被激活，从而促进T细胞的生长和抗凋亡。
2）FoxP3的表达。FoxP3在CD＋T细胞的表达可以促进Treg细胞的产生，众所周知，Treg细胞是调节性T细胞，对免疫系统是起负面作用的。而OX-40通路被激活后，T细胞内FoxP3的表达就会被下调，阻止Treg的产生，免疫功能抑制作用被削弱。
3）炎症微环境中的情况。在炎症微环境当中，IL-4和IFN-γ这些炎症细胞因子是富集状态，这些富集状态的因子存在的情况下，如果OX-40通路再被激活，将会导致效应CD4+ T细胞群优先扩增，从而促进免疫反应，在炎症和自免的疾病上，OX40的机制大致如此。它是通过调节T细胞间接调节细胞因子的，因此作用会更为间接。这点有利有弊，会在下文的临床实践中看出一些东西。从这个角度我们去看，OX40-OX40L通路既然激活是会诱导免疫反应增强的，那只要想办法抑制该通路激活即可，从这个角度出发，该通路的单抗就应运而生了。
而目前来看，OX40单抗管线有两条是属于遥遥领先的状态，分别是安进的Rocatinlimab和赛诺菲的Amlitelimab。
OX40单抗漫漫征途
我们从现在的自免单品格局来看，目前自免/炎症疾病方面，排名前三的单品分别是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，靶向IL-4R，属于那种上市不久就成为爆款的。
然后是艾伯维的利生奇珠单抗，靶向IL-23，最早获批于2019年，也属于上市不久就成为爆款的。再然后是强生的乌司奴单抗，这款单抗上市已久（2009年FDA获批），靶向IL-12和IL-23的p40亚基。除此之外，还有诺华的司库奇尤单抗，靶向IL-17，上市于2017年。
现在的问题是，自免的靶点似乎陷入了一种同质化内卷的状态，从国内数年之内获批的IL-17，IL-23单抗的管线数量来看就可见一斑，出路在哪？一方面是排列组合，做出现有靶点组合成双抗的形式，这点上，国内信达，康方，恒瑞等大型药企都在做，这条路风险更小，出疗效并不难，只是迭代必要性是否紧迫的问题。另一条路，就是要寻找新靶点了，这条路风险更高，但总要有企业去做从零到一的事情。而OX40靶点，便是从零开始探索的。
从癌症的激动剂到自免/炎症的抑制剂。它作为一个很新颖的靶点，有多条管线进行着临床。
clinical trial显示，最早的用在自免上的管线是KHK4083，原研方是协和麒麟株式会社。检索到的信息是在2016年开始的临床II期试验，适应症是溃疡性肠炎，不过该条管线后来成名是凭借特异性皮炎。再然后，2021年2月，协和麒麟的KHK4083在特异性皮炎适应症II期临床上做出了非常优异的临床结果，随后6月份，BD谈成，安进发布公告宣布与协和麒麟共同开发KHK4083，首付款高达4亿美元，里程碑付款高达8.5亿美元；现在，它的名字叫Rocatinlimab，或者AMG-451。然后就是它特异性皮炎适应症在II和III期数据上的成功了。
临床2b期的数据发表在了柳叶刀杂志上。再后来的III期试验再次成功，它也目前基本确定将要成为全球首 款上市的OX40单抗了。这里我们浅析临床III期数据，它的三期临床Rocket项目包括了8个临床试验，目前披露了三个试验数据，全部成功。
分别为ROCKET-IGNITE，ROCKET-SHUTTLE与ROCKET-HORIZON。这里我们以HORIZON试验为例，726例患者按3:1的比例随机分配接受Rocatinlimab或安慰剂治疗，均在负荷方案后每4周皮下注射一次。Rocatinlimab的剂量为300毫克。联合主要终点是特应性皮炎验证研究者整体评估(vIGA-AD)评分为0或1分（痊愈或几乎痊愈），以及湿疹面积和严重程度指数(EASI)-75评分减少75%或以上。
最后结果上，Rocatinlimab组和安慰剂组的EASI-75缓解率分别为32.8%和13.7%。vIGA-AD0/1的响应率为19.3%和6.6%。当然，这个三期临床是被解读成稍稍不及预期的情况，因为II期数据上，300mg剂量组的vIGA-AD 0/1的响应率达到了30.8%。不过对比安慰剂，疗效终归是非常好，临床II期到III期数据有所下滑是常见现象。
但它或许面临疗效不及度普利尤单抗的问题，作为非头对头对比，度普利尤单抗的三期临床大概响应率是36%-38%，EASI-75缓解率达到了50%左右。如果一定要用机制去解释疗效的话，那么可以解释为OX40单抗作用位置太过上游，太过间接，要经历T细胞自身内部的传导才能起作用，而不像IL-17作用那么直接。从中也可以看到IL-17这种作用直接，疗效显著靶点的稀缺性。就像减肥药的靶点GLP-1不世出一样，很多疗效显著的靶点可能真的就是突然试错试出来的，而可能其它同适应症的靶点有疗效，但就是没那么显著。有些效果可能在临床I期就能看出来，有些可能一定要到最后三期揭盲才能看出来。
当然，OX40作为上游靶点也有它的优势所在。即下游单抗不能很好去解决瘙痒越挠越痒的问题，但OX40单抗作为上游抑制剂，可以很好去调控Th1/Th2/Th17/Th22通路，从而一定程度可以解决特应性皮炎的瘙痒问题。这将较好地提升患者依从性，算是OX40的一个差异化优势所在。
Amlitelimab前景几何
Amlitelimab也是赛诺菲高价BD的管线。
它原研于Kymab，该biotech在2021年1月被赛诺菲高价收购，11亿美元预付款，3.5亿美元里程碑付款。该收购主要就是为了拿到KY1005的全球权益，该管线后来叫Amlitelimab。赛诺菲对它寄予厚望，给出了50亿欧元的销售峰值预测。要达到这么多欧元，自然需要多项适应症做支撑。
目前它开的适应症如下图所示：
（图片来源：赛诺菲官网）
而哮喘只是诸多适应症的一个。其实比较来说，Amlitelimab在特异性皮炎上的临床数据还算不错，最高剂量下，24周时IGA 0/1应答数量百分比达到了45.5%，而24周EASI-75应答者数量达到了54.5%，非常惊艳。
但还是老问题，这个疗效能否在临床III期上持续，目前还是不要去武断地下结论Amlitelimab就一定是best in class为好，III期临床预期在明年读出数据。而哮喘方面，没有成功确实会损失一部分市场，但如上图适应症布局所示，并不意味着给该药判了死刑。
未来大头还是在特异性皮炎市场之上。除了安进和赛诺菲的OX40单抗之外，创响生物（目前已经与IKNA合并）的OX40是最惊艳的。它在数月前公布了临床IIa期试验的顶线结果。
这款药物目前辗转来到了英迈生物手中。该单抗Fc段抗体沉默使得ADCC功能消失，可以提高药物的耐受性，例如无发热或者寒颤反应。此外，它的优势主要在于超长的给药间隔，可以实现六个月一次的给药。
今天阐述的这件事情让我们深入思考的或许是一个问题：自免疾病的靶点未来如何发展？
如果以癌症为类比的话，癌症抗体这些年的发展趋势就是排列组合，从单抗到双抗，三抗，这是最稳健的路子，即便可能双抗相对于单抗没有明显的差异化优势，但至少一定是有疗效的，而拓展新靶点将面临着疗效小于等于安慰剂，从而多年努力和巨量投入打水漂的风险。这种高风险的事情，美股biotech敢于尝试，但中国biotech尝试不起。
从癌症到自免，或许道理是类似的，所以现在信达，康方等大型药企都在发展自免的双抗，以求通过叠加效应产生更好的疗效，这种求稳的管线开发策略无可厚非。
结语：
OX40能够带给我们的启示，最重要的就是新靶点可能有效，但它真的不一定比老靶点优秀，有些老靶点就是不世出的颠覆性靶点。但是在经济繁荣，融资容易的时代里，这种探索仍然具有重要的意义，而如果再融资不易的寒冬，不确定性高的新靶点或许就显得困难和不合时宜了。当前排列组合式的求稳，或许就是最 好的路。
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