水凝胶是一类拥有极为亲水三维网络结构的高分子聚合物，通常由亲水性高分子物质交联而成，能够吸收它本身质量几十倍到几千倍质量的液体进行溶胀而不溶解。根据交联网络作用力的不同，水凝胶可以分为物理水凝胶、化学水凝胶和复合水凝胶。物理水凝胶主要通过分子间静电力、氢键、疏水性等相互作用交联而成，而化学水凝胶则主要通过发生化学反应生成化学键交联而成。构成复合水凝胶的作用力则同时包含物理作用和化学作用。
用于制作水凝胶的材料包括天然高分子材料和和合成材料。近年来，具有生物相容性和降解性的多糖、多肽类等生物大分子成为制备水凝胶的首选材料。天然高分子来源广泛，降解产物对人体无毒无害，甚至可以作为营养物质被人体吸收，其作为药物或营养物质的载体具有天然优势，在细胞培养、软骨和骨组织再生等方面具有潜在的应用前景。天然高分子主链中含有大量基团，可直接参与形成动态共价键/非共价键的反应。对链段上的羧基、氨基、羟基以及醛等官能团进行化学修饰，可以在增强物理化学性质的同时提高有效性。许多研究利用明胶、纤维素、壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸、淀粉以及硫酸软骨素等天然高分子通过改性修饰的方法制备水凝胶。
合成聚合物具有化学惰性、强弹性模量、灵活性和易于修饰等特点，也是制备水凝胶的一类重要材料来源。合成聚合物能够克服天然高分子水凝胶机械性能较差、自愈合时间较长等缺点，如聚乙二醇、聚丙烯酰胺和聚乙烯醇等合成材料具有良好的生物相容性，常用来制成水凝胶并应用于组织工程等领域。
水凝胶的研究应用
1、组织工程
水凝胶具有优异的仿生学性能，在促进骨组织修复再生以及促进伤口愈合等组织工程方面具有重要作用。关节软骨是一种无血管、无神经的结缔组织，一旦受损，自发修复和再生能力很弱，同时还有引发骨关节炎( osteoarthritis，OA) 的潜在风险。研究表明，细胞微环境可影响细胞迁移、黏附、增殖和分化，通过生物材料支架构建软骨微环境已成为有效促进软骨修复和再生的重要手段。
由于具有较低的免疫反应、极高的吸水性、生物相容性和可降解性等物质结构和生物化学上的仿生学特性，水凝胶被广泛用来作为实现骨再生的仿生材料。研究发现，通过在甲壳素中引入单宁酸和片层二维材料，取向制备平行排列甲壳素大分子链和片层堆叠的甲壳素基各向异性水凝胶。实验表明，该水凝胶不仅具有良好的生物相容性，而且可促进骨髓间充质干细胞在取向膜上延伸生长和迁移，促进成骨分化和骨缺损修复。
水凝胶由于在一定条件下可以保持一定的形状与体积，同时又具有良好的保水性和血液相容性，可以成为培育组织细胞、实现原位再生的重要基质材料。有研究将血小板膜溶液与一定比例已活化的海藻酸钠( Na-Alg) 溶液混合，随后加入银纳米颗粒 ( Ag nanoparticle，Ag NPs )，放入-20 ℃冰箱中24 h，制得血小板仿生水凝胶。此方法保证了水凝胶中不存在非天然官能团，提高了组织相容性和血液相容性，极大地降低了免疫排斥的可能，又具有一定抗菌性能，可以减少抗生素的滥用和耐药菌的产生。同时可根据不同临床情况调整血小板( PLT) 和 Na-Alg 的比例，从而制得机械强度和韧性可调的水凝胶。实验结果表明，生物激发的 PLT 水凝胶具有高度的柔韧性、舒适度、透氧性、保水性、血液相容性，有助于急性组织损伤的止血，防止细菌增生，促进伤口愈合过程中血管生成、胶原沉积和肉芽组织的形成，将极大节约经济成本和社会成本。
还有研究将呋喃改性的透明质酸( HA-furan) 与星形四臂马来酰亚胺聚乙二醇交联，形成 HA水凝胶作为第一共价交联网络，然后在体系中引入Ca2+，使结冷胶( gellan gum，GG)交联形成第二个物理交联网络。GG和Ca2+之间的离子键可以有效提高双网络水凝胶( double network hydrogel，DN ) 的力学强度、抗疲劳性能和自恢复性能。此双网络水凝胶的力学性能可通过多糖的分子量和浓度、HA-furan的浓度和取代度以及 Ca2 + 浓度加以调控。体外研究显示，此水凝胶可促进软骨细胞增殖、支持软骨细胞外基质特异性硫酸化糖胺聚糖和Ⅱ型胶原沉积，促进软骨组织的形成。
另有研究证实了一种促进脊髓损伤后轴突再生和运动恢复的双功能水凝胶，该双功能水凝胶以咪唑-聚(有机磷腈) 和细胞外基质成分为交联基质，通过疏水作用与一种降解生长抑制因子的人类酶( arylsulfatase B，ARSB ) 形成水凝胶复合物注射入脊髓中连接囊腔并形成水凝胶仿生细胞外基质，该仿生水凝胶可持续释放ARSB，桥接组织缺陷的同时缓解纤维化微环境，促进血清素能轴突在水凝胶诱导基质中的生长，增强腰椎运动神经元的神经支配，促进脊髓再生。
2、柔性传感器
水凝胶由于其高度可调控的吸水性和生物相容性， 在柔性传感器领域具有广泛的应用前景。柔性传感器是指将敏感材料集成在柔性基底上的传感器，其主要应用于人机交互、生物监测、柔性电子等领域。传统柔性传感器基底材料普遍受到易吸湿、耐久性差、灵敏度低、抗干扰能力弱等因素的限制，而水凝胶及其复合材料所具有的高度可调控的吸水性和生物相容性使其成为解决这些问题的理想材料。
近年来，研究人员已经开始将水凝胶应用于柔性传感器的设计中。有研究将聚乙二醇二丙烯酸酯 ( polyethylene glycol diacrylate，PEGDA ) 和碳纳米管( carbon nanotubes，CNT) 引入纯凝胶网络，在增加交联位点的同时增强力学性能，随后引入具有大量儿茶酚结构的聚多巴胺( polydopamine，PDA) 预聚物，所制得复合材料具有优异的湿组织粘附性和持久的抗疲劳特性。此原位表皮水凝胶具有较高的灵敏度、快速响应性和长期耐久性，且具有较低的电极阻抗，可用于动态监测人体运动和表面肌电图( surface electromyography，sEMG) 等生物化学信号，进而监测人体健康。
同时，通过改良水凝胶基质的材料，可以有效提升目标信号的监测能力。人体是一个极为复杂的系统，系统内部存在广泛的生理生化信号，在进行特定指标的监测时不免会受到其他动态噪声的干扰，导致目标信号传输出现微弱、错误和延迟等问题。通过改变水凝胶基质的材料，可以突破人体动态噪声所产生信号伪影的限制，避免带通滤波器带来的信号缺失，有效提高信号监测的信噪比。受蜘蛛黏弹性表皮垫可精准区分振动信号和机械噪声的启发，有研究开发出一种黏弹性明胶-壳聚糖水凝胶，在受到外部振动刺激时，该水凝胶内部的交联键进行解离重排，从而表现出高阻尼和相变，实现选择性频率阻尼，且无论外部机械噪声如何，该水凝胶阻尼器均可及时追踪采集到清晰稳定的生理信号。
3、 药物递送
水凝胶由于其高度可调控的吸水性、高降解性和优异的生物相容性，进行药物的装载可有效提升药物靶向能力以及药物利用度。载药水凝胶可受人体生理环境条件如 pH 改变而激发，从而改变其收缩溶胀性能、降解和渗透性能，因此在药物递送领域有较大优势。有学者研发了一种基于pH 敏感性抗菌水凝胶的药物递送系统，该研究将海藻酸钠(sodium alginate，SA)、柠檬酸( citric acid，CA)、万古霉素( vancomycin，Van) 三者进行简单交联，SA和CA通过 SA的-OH与C=O 和CA的-COOH 基团之间的氢键相互作用交联，而Van 则通过可逆的亚胺键被加载到水凝胶网络体系中参与交联。如此制备pH 敏感性抗菌水凝胶，研究表明，Van 负载水凝胶具有酸敏感特性，水凝胶在酸性条件下进行分解释放药物具有零阶动力学，提高了细胞相容性和生物利用度。
mRNA疫苗为晚期癌症免疫治疗的新策略，为保护mRNA 不被降解并递送至靶细胞，脂质纳米颗粒( lipid nanoparticles，LNP) 被广泛用作病毒载体，然而载有mRNA的LNP稳定性极大限制其应用。而采用水凝胶包裹 mRLNP 的方法，可通过水凝胶不同生理条件下的状态转变来控制 mRLNP的释放，提高稳定性的同时实现持久有效的癌症免疫治疗。
传统的敷料虽然对创面有保护作用，但在透水透气、阻止细菌进入、生物相容性等方面不能满足当前对医用敷料性能的要求。随着对水凝胶敷料研究的逐渐深入，研究者发现水凝胶敷料具有可调节的物理和化学性能、可功能化、具有与细胞外基质类似的结构特点，并且通过改变原料、改进制备方法，可以制备出多种功能复合的新型水凝胶敷料。因此，水凝胶敷料作为一种新型生物医用敷料具有广阔的应用前景。
参考资料：
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小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证
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