胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)占所有胶质瘤的51.2%，具有高致死率和高复发率，手术联合放化疗后中位生存期仍仅为14.6个月，5年生存率为9.8%。传统治疗效果不尽如人意，除了因为脑胶质瘤的侵袭性对周围正常脑组织的损伤较大以外，血脑屏障的存在阻挡了抗体和淋巴细胞的渗透，使得难以有效彻底地杀灭全部肿瘤细胞。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种全新的治疗恶性肿瘤的策略，它有别于传统的手术、放疗、化疗和抗体药物治疗。经过修饰的T细胞能够穿过血脑屏障发挥细胞毒作用和调节功能，并且能够影响免疫抑制性肿瘤微环境，这一研究结果由宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）研究人员在科学转化医学（Science Translational Medicine）杂志上进行了报道。
在过去两年中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的调查人员报道了使用CAR-T细胞治疗GBM患者的人类试验结果，在该疗法中，患者自身的T细胞被改造为可以追踪并杀死表达肿瘤特异蛋白（EGFRvIII蛋白）的癌细胞。由首席研究员，医学博士，宾夕法尼亚大学医院神经外科副教授Donald M. O'Rourke和Marcela Maus博士领导的一个小组研究表明，CAR T-EGFRvIII细胞在可接受的安全范围内，可穿越血脑屏障，浸润肿瘤，并引起免疫应答，导致GBM细胞中EGFRvIII肿瘤抗原的减少。前宾夕法尼亚大学教授，现任麻省总医院癌症中心的细胞免疫治疗主任，哈佛医学院医学助理教授的Maus是该研究的高级作者。
该研究包含了前10名被治疗患者的全部结果。同时论文指出该方法存在两大障碍：患者体内EGFRvIII的表达量因人而异，且变化很大；肿瘤微环境中存在抗性，研究人员表示，CAR- T细胞注入肿瘤后更是增强了这种免疫抑制作用。作者指出，前者可能需要靶向另外的抗原，而后者可以用针对免疫抑制分子的现有药物来克服，例如用于成功治疗其它癌症的免疫检查点抑制剂。
"这是一个初期试验，但是我们对细胞可以进入大脑，完成增殖，并且以对患者很小的毒副作用降低了抗原水平的事实感到鼓舞，" O'Rourke说，"我们可以基于此为患者疾病治疗提供一种新的选择。它也给我们下一步的研究工作提供了一些思路。"
虽然没有从研究中确定临床疗效，但是在注入CART-EGFRvIII后，在18个月跟踪随访中，有一名患者的病情处于稳定状态，目前仍在维持。另外两名患者还活着，但是通过标准MRI成像显示其疾病已经进展。相比较基于患者接受先前治疗的情况和复发的病灶数而预测的结果，另外7名患者的的生存期也增加了至少一年时间。
"这项试验表明，疗法还需要靶向胶质母细胞瘤中的其他抗原，并克服CAR-T细胞在肿瘤中遇到的免疫抑制环境，"Maus说。
每年会在22000多名美国人中诊断出胶质母细胞瘤。这类肿瘤常常会对现有疗法产生抗性，通常，只有50％的这类癌症患者寿命可以超过15个月。值得注意的是，该试验包括了经过重度治疗的多病灶、复发性的难治GBM患者对象，这类群体的总生存期情况极差。
试验包括三组患者：输注后未接受手术的患者（三名输注前不适合手术切除的多病灶、复发性肿瘤患者）；接受"晚期手术"的患者（三名分别于输注后第34天，第55天或第104天接受一次手术的患者）；和接受"早期手术"的患者（四名有明确疾病进展的特征，采取临床手术后输注CAR -T的联合治疗方案的患者）。
研究人员说，在输注后的头两周内，可测量的CAR T-EGFRvIII细胞被运送到肿瘤内，并在四名接受"早期手术"的患者分组体内有活化迹象。输注后第一个月，在所有输注的患者血液中也可检测到循环中的CAR T-EGFRvIII细胞。然而，输注细胞的水平在两周之后开始稳步下降，并在一个月后变得不可检测。
研究人员发现，CAR细胞的免疫激活也受到抵抗机制作用，包括可能利于肿瘤而对患者不利的免疫抑制途径的上调。
"输注后肿瘤对T细胞的抑制作用有显著的增强，比不存在CAR T细胞时要强烈得多，" O'Rourke说，"这就告诉我们，应该去调整微环境，使其对治疗更加的有利。"
"CAR-T细胞与抑制这些通路的小分子药物或检查点抑制剂应该要协同作用。"他补充道。
对来自五名患者手术移除的肿瘤样本的评估显示，靶向抗原EGFRvIII的水平的确有所降低，这种抗原在30％的这类肿瘤中有驱动增长的作用。然而，样本分析显示，不同的患者，随着时间的变化以及在肿瘤的不同区域，EGFRvIII的表达量有显著差异。由于差异化很大，作者表示使用单一靶向目标来解决异质抗原可能不足以实现良好的临床疗效。
从所有患者的治疗结果来看，评估该疗法安全性的指标在可接受的范围内。在临床应用和实验层面都没有出现全身性细胞因子释放综合征的迹象，该综合征是在其他CAR试验中已经观察到的严重的潜在毒副作用。（治疗过程中）有一名患者癫痫（阵挛性发作癫痫）发作一次，经抗癫痫药物治疗后恢复。
通过MRI成像分析，研究者没有在任何患者中观察到肿瘤有急剧消退。成像分析难以解释的原因也在于，一些由于免疫疗法而引起的潜在变化，例如炎症，也无法轻易的与肿瘤进展区分开来。
"这篇论文很重要，因为它说明了CAR-T细胞在胶质母细胞瘤中潜在的重要功能，"O'Rourke说，"它也显示出了局限性：抗原异质性和微环境的抗性，这为我们和其他相关领域的研究指明了正确方向。"
来源：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-07/uops-cct071417.php
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