特发性肺纤维化是一种严重的肺部疾病，该疾病的主要特征是肺部成纤维细胞增殖、大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤以及肺组织结构破坏。由于该疾病的进展具有不可预测性，治疗难度非常大，患有该疾病的患者一般仅有2-3年的生存期，5年生存率不到三成。溶血磷脂酸受体（LPA）被认为是纤维性病变的一个有效治疗靶点，长期以来，许多研究人员一直希望以该靶点开发特发性肺纤维化药物。BMS-986020就是百时美施贵宝公司开发的一个LPA的拮抗剂，目前已经作为肺纤维化治疗药物进入临床研究。为满足BMS-986020不断增多的临床研究及未来市场需求，百时美施贵宝的研究人员一直在优化BMS-986020的生产工艺。
图一 BMS-986020早期合成工艺
BMS-986020的早期合成工艺如图一所示，该工艺使用市面上可购买的芳基溴化合物2及5为初始原料。首先，原料5与叠氮磷酸二苯酯、R-苯乙醇发生库尔提斯（Curtius）反应得到氨基甲酸酯化合物6。乙酯化合物3可以由化合物2经过Fischer酯化反应高产率得到，进一步通过Miyaura硼化反应即可得到硼酸酯化合物4。随后，硼酸酯化合物4与溴代化合物6发生Suzuki反应即可得到中间体7，最后，中间体7在氢氧化钠碱性条件下水解即可得到目标产物BMS-986020。
图二 水解副产物
研究人员指出，早期工艺存在的问题就是在水解一步会产生酯交换及脱去甲酸乙酯的副产物8及9。为了限制这些副产物的产生，需要在原料7未完全水解转化前即停止反应，造成了原料损失及增高了纯化的难度。
图三 BMS-986020二代合成工艺
BMS-986020的二代合成工艺如图三所示，在此工艺中，研究人员使用芳基溴代物2位原料，以锂卤交换后的与硼酸酯的反应替代了Miyaura硼化反应，得到硼酸中间体10后进一步酯化得到中间体11，然后发生Suzuki反应得到关键中间体7，水解后得到目标产物BMS-986020。该工艺虽然在一定程度上提高了BMS-986020的总产率，但依旧没有避开中间体7水解会产生副产物的关键问题。为此，百时美施贵宝的研究人员进一步开发了BMS-986020的三代合成工艺。
图四 BMS-986020三代合成工艺
BMS-986020的三代合成工艺如图四所示，该工艺让化合物2形成硼酸化合物10后未经酯化就直接与中间体6发生Suzuki耦合反应，令人兴奋的是，经过条件筛选，该步反应的收率可达95%。这成功避开了水解反应产生副产物的问题。
BMS-986020三代合成工艺也是百时美施贵宝最新开发的BMS-986020合成工艺，该工艺可以以高手率获得目标产物。百时美施贵宝方面使用该工艺成功实现了BMS-986020的多公斤级生产。给BMS-986020不断增多的临床研究及未来市场需求提供了有效保障。
主要参考：《Development of a Concise Multikilogram Synthesis of LPA-1 Antagonist BMS-986020 via a Tandem Borylation-Suzuki Procedure》
作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
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