个体患者临床需求的解决办法——FDA的503A和503B

       在我们的生活中时常会遇到以下情况：

       家里的孩子，无论是小儿还是儿童，多数不愿意服用片剂药物，宁死不屈；家长也同样担心孩子会被药片卡住喉咙，风险大于收益。但此时又没有其他适合的服用方式的药品，例如：口服液、糖浆剂、颗粒剂、分散片等。

       上市药物仅有5mg规格，而临床用药中需要服用3mg或者6mg。

       某些患者对药品中的某种着色剂会产生过敏反应，但又无法获得不含该种着色剂的其他同品种药物。

       这些问题除第一项外，尽管发生的概率不大，但也反映出临床实践中存在的某些潜在需求，其中也包括小众化需求。基于我国面前药品管理制度，解决办法有两个，一个是医院的院内制剂，但受制因素也较多；还有就只能是建议申请人通过改剂型、增加规格、变更处方等方式来“改良”药品。但是仅仅为了一小部分患者人群的临床需求，而又要进行耗费人力物力的产品变更申请，这小则包括产品变更的申请费用，大则涉及临床费用，申请人是没有原动力来做这种费力不讨好的事情的。这时该怎么来处理此事？

       我们首先向FDA来取取经。其实FDA的处理方式也非常简单有效，就是允许进行药物的调配，这也就是“联邦食品、药物和化妆品法案”(FDCA)第503A(药房调配制剂)和503B(外包场地调配制剂)条款。在美国，医院药房和社会药房调配药品，或者委托外包场地调配药品是调配药品是不需要审批的，也就是说是豁免审批的，但FDA保留了调配场地检查的权力，对于检查不合规的场地会发警告信并采取监管措施。

       2018年1月18日，FDA对503A和503B条款中的“本质上是已批准药物的复制品”分别发布了行业指南以进行详细解释，笔者着重以针对503A的新指南《Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》为对象，重新梳理的指南的内容，旨在以最通俗流畅的方式向读者传递指南中的干货精华。503B新指南内容与其有更多相似的内容，读者可自行针对性的了解。在介绍新指南的内容之前，笔者通过网络搜索和文献检索发现，对于FDA 503A和503B条款的介绍较少，因此本文首先对503A和503B条款进行简要的介绍，做以背景铺垫。

       FDA 503A和503B条款的简介

       503A和503B都是和调配药物要求有关的条款，调配药物的目的就是为了解决上市药物无法解决前文所列举的某些特定个体患者的临床需求。但调配药物是有严格要求的，必须是由注册药师、注册医师或者在外包场地中，在注册药师的监督下组合、混合或者改变药物成分来进行调配。

       由于调配药品无需经过FDA批准，这意味着他们没有进行FDA上市前的安全性、有效性和质量方面的审查。

       根据第503A条规定，调配药品的注册药师和注册医师并不需要遵守CGMP的规定。

       FDA与绝大多数调配药品的注册药师和注册医师并不进行交流沟通。

       因此，FDA通常不会意识到调配的药品或调配过程存在的潜在问题，除非收到投诉，例如严重不良事件或明显污染的报告。然而，在实践过程中，经常发现调配药品的标签经常会遗漏诸如确保药品安全使用的信息、不良反应的警告和药物相互作用等重要的信息。更为严重的是，不规范的调配可能导致严重的药品质量问题，例如药品污染或药品失效等。这可能对患者造成严重伤害甚至死亡。例如2012年真菌性脑膜炎暴发相关的不良事件，其中受到污染的注射药物导致60多人死亡和750例感染。

       1、503A条款内容简介

       503A条款中规定，调配的药品必须由注册药师在州许可的药房或联邦场地调配，或由注册医师调配，调配必须依据特定患者的有效处方。符合这个要求调配的药品就可以豁免FDA下列三项要求：

       501(a)(2)(B)——CGMP要求

       502(f)(1)——药品标签适当的使用说明

       505——NDA或ANDA申请

       依据503A条款进行调配药品的药房，除FDA保留某些权力外，主要由州药房委员会进行日常监管。

       2、503B条款内容简介

       503B条款是2013年11月通过的《药品质量和安全法案》在FDCA中新增的条款，该条款新增了外包场地的概念，外包场地是指从事调配无菌药品的地理位置或地址，并且已向FDA进行登记，并符合503B条款的所有要求。外包场地主要由FDA进行监管。

       调配药品的范围限制

       503A新指南着重介绍了对于可以豁免FDA审批而直接应用的调配药物的限制和解释，这也是本文介绍的重点内容。

       调配药物针对的是上市药品无法满足医疗需求的个体化患者。

       FDAC的503A条款中对于调配药物的满足条件主要是4条：

       由注册药师或注册医师配制

       不定期的配制

       不能过量配制

       调配药物在本质上不能是上市药品的复制品

       “本质上是上市药品的复制品”不包括为特定个体患者而进行改变的药品，和由处方医生确定的，与上市药品相比，对患者会产生显著差异的药品。

       1、对调配药物限制的目的

       对于调配药物的限制，是为了确保药剂师和医生不会在已有可供使用的上市药物的情况下再向患者进行不必要的重复调配。

       这种“不必要”的配制会造成重大的公共卫生风险，因为会使患者不必要地接触到未被证明是安全有效的药品，而且这些药品可能是在不合标准的生产条件下制备的，存在污染隐患。

       保护新药的完整性和有效性。

       如果在药物被批准之后调配出可能更便宜(因为他们不必证明安全性和有效性，也不是按照CGMP的要求生产或标注有适当的使用说明)的“复制品”，那么申请人不太可能投资并寻求创新救命药物的开发。

       如果允许调配基本上是上市药物的复制药物，而无需经过ANDA审批过程，申请人也不太可能再进行仿制药ANDA的开发和申请。因为ANDA必须包括数据来证明该药物具有相同的活性成分，并且与批准的药物具有生物等效性；FDA还将对生产设施进行现场检查。这些都是一笔不小费用的开发成本。

       防止非处方(OTC)药物钻空子，按照调配药物路线来走，不必遵守OTC药物专论标准或CGMP要求来生产。

       总之，FDAC的503A条款不打算为本质上是上市药品复制品的调配药品提供了豁免审批。换言之，就是避免逐利者利用调配药物药物政策来钻空子，获得或导致破坏社会公平和创新的非法利益，这完全符合美国立法背后的逻辑原则，即先把你假设为坏人，再用法律制度作为限制牢笼，使得坏人无法达到目的。

       2、关键术语的官方解释

       503A新指南对一些关键的术语进行了详细的解释，旨在使读者对指南进行更详细的了解和实践应用。

       首先需要强调的是，调配药物处方应是为特定个体患者作出的变更，该变更对于该类患者而言，与上市药物有显著差异。这是为了确保药品生产商不会通过对药物进行相对较小的改变而制成调配药物来向一般公众提供药物，而不考虑处方医生是否确定该改变对患者会产生显著差异。换个角度来说，就是处方医生调配的药物对患者产生的显著改变是首要条件，而不是对于上市药品的“改造”。有了这个认知基础，下面的术语阐释内容就更加容易理解了。

       (1)上市药品

       上市药品是指可以经过商业途径可获得的药品，但以下2种情况不符合“商业途径可获得”的条件：

       药品已经停产，不再销售。

       FDA药品短缺清单中的药品——FDA的药物短缺数据库中的药物处于“目前处于短缺”状态(而不是“已解决”状态)

       (2)上市药品的复制品

       调配药品与上市药品相比，如同时满足以下条件，FDA就会将调配药物视为本质上是上市药品的复制品。

       具有相同的活性药物成分(API)；

       具有相同，相似或易于替代的剂量规格

       相同的给药途径

       上述对于调配药品的限制条件不仅适用于精确复制的药物，甚至还适用于几乎相同的药物。下面就对上述三条条件的细节内容逐一解释和举例说明。

       ①相同的API

       在某些特定的情况下，具有相同API、规格和给药途径的药品可能对某些特定的患者产生显著性的影响。例如，某些特定的患者可能对上市药物中的非活性成分产生过敏反应，而不含该非活性成分的调配药物则不会导致过敏反应。但对于这些特定患者之外的其他患者，上市药物和调配药物则可能完全没有区别。

       但是如果某些患者对于没有过敏性非活性成分的药物过敏，而其他患者不过敏，这样的配制药物不会被允许使用。在配制和符合法规的情况下，我们一般打算从本质上考虑这样的药物，除非处方的变化对于患者会产生显著性的影响。

       ②相同、相似或容易替代的规格

       FDA认为，调配药物和上市药物具有相似的剂量规格是指两种药物的剂量规格的10％以内。

       关于容易替代的规格，在一些情况下，通过使用分次或多次剂量的药品可以实现相同或相似的剂量规格。例如，如果FDA批准的药物X片剂的剂量规格为25mg并且患者需要50mg的药物X，则FDA通常会认为调配的X药片具有易于替代的规格，因为患者可以服用两片药物X 25mg片剂来达到所需的剂量。

       ③相同给药途径

       如果调配药品和上市药品具有相同API和类似或易于替代的规格，但仅仅是给药途径不同(例如，如果上市药品是口服的，而调配药品是局部的)，FDA也不会认定调配药品本质上是上市药品的复制品。

       如果调配药品和上市药品具有相同API和类似或易于替代的规格，但上市药品可以使用调配药品的给药途径(不管它是如何标签的)，FDA也会认定调配药品本质上是上市药品的复制品。因为在这种情况下，相对于上市药品，调配药品通常不会对特定的个体患者产生显著差异。例如，如果上市药物是包装在小瓶中的标签为肌内注射药物，但是上市药物也可以被从小瓶中用较小的针头抽取出来用于皮下给药，那么这种情况下，具有相同API和相似或易于替代的皮下给药规格的调配药品，通常被认为本质上是上市药物复制品，除非调配药品对于特定的个体患者产生显著差异。

       ④与两种或两种以上的上市药品具有相同的特征

       如果调配药品含有与两种或两种以上商业上可获得的相同API，相似或易替代规格、相同给药途径的上市药品，FDA会认定此种调配药品本质上是上市药品的复制品。例如，如果药物X和药物Y是可获得的口服上市药品，调配口服药品为药物X和药物Y规格的10％内，那么DA会认定此种调配药品本质上是上市药品的复制品。除非调配药品对于特定的个体患者产生显著差异。

       (2)显著差异声明

       如果药物调配商为了特定的个体患者变更了药物，并且处方医生已确定该种变更将会对该类患者产生显著的差异，FDA将不会认为这样的调配药物在本质上是上市药物的复制品。但调配商应该确保在处方上记录调配药物对患者产生显著的差异。

       FDA认为不需要一个特定的格式来记录，只要处方明确指出相关的变更以及变更对患者产生的显著差异。例如：

       “无染料X，患者过敏”(如果对比药物含有染料)

       “液体形式，患者不能吞咽片剂”(如果对比药物是片剂)

       “6mg，患者需要更高剂量”(如果对比药物只有5mg剂量)

       但是，如果处方只能识别患者姓名和药物制剂，则不足以证明该调配药物符合503A(b)(2)所述的要求。

       还要注意，除了对上市药物产品变更外的其他因素，例如较低的价格，不足以证明调配药品本质上不是上市药品的复制品。

       (3)短缺药品

       如果调配药品为FDA药品缺货清单上的上市药品，处方者或调配者应在处方上标明药品是否在药品缺货清单上以及检查日期。

       (4)定期或以不合理的数量

       如果药品是由“药剂师”或“内科医师”定期或过量“调配任何本质上是上市药物复制品”的药品，则该药品不符合503A的豁免条件。简言之，不能通常或者经常有规律地调配-即不能定期调配，调配的数量也不能过分。

       需要注意，如果调配药物本质上不是上市药品的复制品，则不涉及定期或过量的提供。例如，具有与FDA缺货清单上的药物产品相同的API，剂量规格和给药途径的调配药物产品基本上不会被认为是上市药物的复制品，因为此时药品不被认为是商业上可获得的。

       (5)记录保存

       记录应该保留注明已经确定调配药物的变化对于特定患者产生显著差异的标记。

       还应保存调配药品的频率，以证明这种调配没有定期或过多地进行。

       FDA建议保留上述调配记录至少三年。

       附录A

       FDA是如何根据《联邦食品、药品化妆品法案》(FDCA)503A确定一个调配药品是否是上市药品的复制品的决策树。

       参考文献

       1. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1

       2. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section503B of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1

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