据辉瑞方面透露，今年2月份向FDA提出的一款肺癌新药--劳拉替尼（Lorlatinib）的上市申请将在近期揭晓结果。该药物是辉瑞开发的又一款靶向ALK的潜在重磅肺癌药物，早在去年4月份就获得了FDA的突破性疗法认证，在今年2月还成功获得了FDA的优先审评资格。近日，辉瑞又报道了劳拉替尼（Lorlatinib）的GMP合成工艺开发，诸多看点，下面让我们一起来先睹为快。

       图一 劳拉替尼（Lorlatinib）结构式

       我们知道，肺癌是影响人类健康的首大癌症疾病，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）又占肺癌发病总数的85%。ALK阳性肺癌是非小细胞肺癌中重要的一类，约占3%-5%。因此，近年来很多药物开发人员和企业都在针对ALK这一重要靶点开发药物，也取得了很大的进展。

       目前，美国FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼以及Brigatinib等多个药物用于ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗。克唑替尼（crizotinib）是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向药物，该药物的上市极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC的治疗状况，治疗有效率高达75%。据悉，克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，2011年在美国上市后引起轰动，在靶向药物开发中也堪称典范。

       最近几年，又不断有多个疗效好、**低的新型ALK抑制剂相继获批，比如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。像艾乐替尼（Alectinib）的临床有效率已经达到了82%，可见靶向ALK进行治疗这一疗法的可靠性。但由于非小细胞肺癌（NSCLC）不断出现新的耐药性，研发人员一直没有停止过对新型ALK抑制剂的开发。

       劳拉替尼（Lorlatinib）就是辉瑞开发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂，其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效，而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌认可发挥较好的效力。因此，加快推进劳拉替尼（Lorlatinib）上市，对辉瑞来说有着广阔的市场前景，而对于患者来说也是一种福音。

       近日，为加快推进劳拉替尼（Lorlatinib）的上市及满足未来市场需求，辉瑞开发并报道了劳拉替尼（Lorlatinib）GMP合成工艺。接下来我们一起来看一看工艺开发历程。

       劳拉替尼（Lorlatinib）的初始合成路线如图二所示，该路线使用芳基胺化合物2为原料，通过与溴代化合物3耦合得到中间体4，中间体4经过酯的水解后得到羧酸化合物5，脱去Boc保护基后即可得到前体化合物6，最后经过分子内酰胺化反应即可得到劳拉替尼（Lorlatinib）。但研究人员指出，该工艺存在诸多问题，包括：1.第一步反应中会产生化合物2自身耦合副产物；2.第二步反应中会产生氰基水解副产物；3.缺乏固体中间体来进行原料药的质量控制；4.从安全方面考虑，HATU不利于大规模生产；5.合成中需要用到3步硅胶柱层析。

       图二 劳拉替尼（Lorlatinib）初始合成路线

       基于以上路线存在的问题，辉瑞公司开发了图三所示劳拉替尼（Lorlatinib）的公斤级生产工艺路线。该工艺改用双Boc保护的芳胺硼酸酯化合物9为原料与化合物3进行耦合得到中间体10，从而成功避免了初始工艺中产生原料自身耦合副产物的情况；脱去Boc保护基后，研究人员使用了TMSOK替代NaOH进行酯基水解，成功避免了氰基水解的问题；而且，研究人员通过对分子内酰胺缩合条件的优化，使该步骤产率从29%提升到了56%。

       图三 劳拉替尼（Lorlatinib）公斤级生产工艺路线

       劳拉替尼（Lorlatinib）是一款极具市场潜力的新型肺癌药物，其大规模生产工艺的成功开发为未来市场工艺提供了强有力的保障。由于前期临床研究取得的优秀数据，以及市场的迫切需求，相信劳拉替尼（Lorlatinib）很快就会通过FDA的上市批准，让我们静待佳音。

       参考资料：

       1. 辉瑞官网

       2. 《Exploratory Process Development of Lorlatinib》,2018

       笔者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。