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靶向CypA:新发现能否为乳腺癌治疗提供新方法?

https://www.cphi.cn   2018-09-14 13:26 来源:CPhI制药在线 作者:Tumour

最近,来自弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的Charles clevenger博士和他的团队发现,一种最终与母乳生产有关的酶可能在乳腺癌的发展中发挥着重要作用。

       新的研究发现了一种与乳腺癌发展有关的机制(图1),这一发现可能会在未来导致更有针对性的治疗方法。

CypA

       图1:CypA对PRLr的异构化调节Jak2/Stat5复合物的磷酸化和激活,导致正常乳腺向恶性乳腺的改变

       据统计,目前乳腺癌已经成为世界范围内的"女性健康杀手"。美国疾病控制与预防中心(CDC)估计,美国每年约有237,000名女性和2,100名男性被诊断出患有乳腺癌。我国女性乳腺癌的发病率也与世界同步增长,然而,我国女性对乳腺普查的认识十分不足,缺乏对乳房自检与体检的知识,当前全国大城市乳腺癌平均发病年龄为45岁,较欧美国家年轻10岁左右。预计至2030年,我国65岁及以上乳腺癌患者比例将占患者总数的27%。

       乳腺癌的一些主要风险因素包括年龄、乳腺密度,以及是否有家族病史等。乳腺癌重在早发现早治疗,可减低30%死亡风险,40岁以上(有乳腺癌家族史、"丁克"或未哺乳的高危人群需将筛查年龄提早到35岁)女性要定期接受检查。

       目前,乳腺癌多是通过化疗、激素治疗、放疗或手术来进行治疗。然而,研究人员一直在寻找新的治疗靶点,希望能开发出更有效的治疗方法。

       最近,来自弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的Charles clevenger博士和他的团队发现,一种最终与母乳生产有关的酶可能在乳腺癌的发展中发挥着重要作用。这一研究发表在Cancer Research杂志上,题为"Cyclophilin A Function in Mammary Epithelium Impacts Jak2/Stat5 Signaling, Morphogenesis, Differentiation, and Tumorigenesis in the Mammary Gland"。

       移除CypA酶可以延缓癌症的发生

       Clevenger博士和他的同事首先观察到一种叫做"Cyclophilin A"(CypA)的酶控制着一种被称为"Jak2/Stat5"的遗传途径,它在乳腺发育过程中起着关键作用。Jak2/Stat5信号与乳腺癌肿瘤的生长有关。

       当研究人员尝试在雌激素受体阳性乳腺癌和雌激素受体阴性乳腺癌小鼠模型中敲出CypA时,抑制了Stat5信号的致癌活性。通过这种方法,科学家减缓了--在某些情况下甚至停止了--啮齿动物乳腺癌细胞的生长。

       "这项研究确定了CypA是治疗乳腺癌的一个相关靶点," Clevenger博士解释道,"因为FDA批准的药物可以抑制CypA的作用,将这些发现转化为乳腺癌患者应该是快速的。"

       之前的研究中,Clevenger博士对CypA在乳腺癌中的潜在重要性进行了研究,该研究观察了催乳素(PRL)的信号传导途径。发现PRL受体(PRLr)信号在乳腺癌肿瘤的生长中起着重要作用。当Clevenger博士研究与PRLr信号相关的遗传途径--其中包括Jak2/Stat5--他还发现CypA在激活这些通路方面起了重要作用。

       敲出CypA小鼠模型中正常哺乳未受影响

       在目前的研究中,研究人员还发现,即使他们从老鼠身上敲出CypA,也不会影响它们产生乳汁的能力。

       研究结果表明,PRL-PRLr-Jak2/Stat5信号通路同其他丧失功能的小鼠模型有很多相似之处。然而,CypA的小鼠模型与其他基因缺失模型的区别在于,尽管小鼠失去了对乳腺发育至关重要的酶,但它们仍能成功地分泌乳汁并哺育后代。这表明,虽然Jak2/Stat5信号可能因CypA删除而被严重削弱,但它可能没有完全被禁用。

       到目前为止,还没有一项研究对CypA的丧失在乳房发育和癌症形成过程中的作用进行研究。这是第一次探讨CypA关键酶在乳腺癌发展中的作用,科学家们希望他们的发现能带来更有针对性的治疗方法。虽然,目前对CypA的研究还需进一步深入,但是相信随着基础研究不断的加深,未来人类在对抗击乳腺癌的战役中,靶向CypA可能能够提供一种良好的治疗途径。

       参考来源:

       1. Cancer Res. 2018 Jul 15;78(14):3877-3887. doi: 10.1158/0008-5472.

       2. www.medicalnewstoday.com

       笔者简介:Tumour,生物化工专业硕士,目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发,工作之余关注医药行业动态和进展,一点笔墨,一缕拙见,一个不断前行的医药人。

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