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研究者发现了有望靶向治疗三阴性乳腺癌的金属化合物

https://www.cphi.cn   2018-09-04 20:33 来源:生物探索

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种类型,虽然它并不常见,大概只占乳腺癌总数的 10%,但是它造成的死亡病例却占到了乳腺癌患者死亡数的四分之一。最近在小鼠肿瘤模型进行的一项研究发现了一种可以抑制小鼠三阴性乳腺癌模型体内肿瘤的金属化合物。

       三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种类型,虽然它并不常见,大概只占乳腺癌总数的 10%,但是它造成的死亡病例却占到了乳腺癌患者死亡数的四分之一。最近在小鼠肿瘤模型进行的一项研究发现了一种可以抑制小鼠三阴性乳腺癌模型体内肿瘤的金属化合物,该金属化合物**作用很小,具有很大的潜力有望开发成为靶向治疗TNBC的药物。

       通常的乳腺癌里往往会表达雌激素受体(HR)、孕激素受体(PR)、或是人表皮生长因子受体 2(HER2)。大多数患者的乳腺癌,是由于人体内的ER和PR过度表达(呈阳性)引起的,如果明确了乳腺癌是由于这两个受体阳性所致,可以通过常用的治疗方法如内分泌治疗或靶向药物来应对,预后效果也不错。

       然而三阴性乳腺癌的组织样本检测中,HR、PR 以及 HER2 的结果均为阴性,对内分泌治疗和分子靶向治疗均无效。一旦患者确诊,病人所面临的也往往只有手术、放疗、或是化疗等副作用大,而且不容易根治。三阴性乳腺癌预后性较差,且会优先扩散到脑部及肺部,其中遍布癌症干细胞,这也是它快速复发和临床结果不理想的部分原因。因此该类型的乳腺癌侵袭力极强、远转移风险大、预后差,已成为乳腺癌中最致命的类型之一。

       不同分子分型的乳腺癌细胞根据其靶点的表达量对应不同类型的乳腺癌研究,我们需要根据实验研究目的选择正确的细胞株进行动物实验来进行研究。美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

       乳腺癌肿瘤模型根据肿瘤发生原理,主要分为四种:

       (1)自发型乳腺癌动物模型;

       实验动物未经任何有意识的人工处理,自然发生乳腺癌,这种模型较少使用。多采用近交系小鼠,如C3H、SHN小鼠,生长到一定年龄便自然发生乳腺癌肿瘤。此肿瘤模型更贴近人类肿瘤的发展,但构建时间长、误差大,一般不建议使用。

       (2)诱发型乳腺癌动物模型;

       使用化学物质、物理、生物因素通过经口、涂抹、注射等方法应用实验动物,使之发生乳腺癌。常见化学诱导方式是以二甲基苯蒽(DMBA)和甲基亚硝酸基脲(MNU)为诱导剂诱发乳腺癌。这种方法诱发成瘤率较高,但诱癌过程较长,个体差异较大,不易同时获得病程或者肿瘤大小均一的动物模型,不利于应用于抗肿瘤药物的筛选研究。

       (3)移植型乳腺癌动物模型;

       最常用,易构建的肿瘤模型是移植型乳腺癌动物模型,它是将人体或者其它种属的动物肿瘤组织或者细胞移植到免疫缺陷动物身上使其生长成肿瘤的动物模型。

       (4)转基因型乳腺癌动物模型;

       主要是利用基因编辑技术如CRISPR/Cas9进行敲除或插入特定基因,从而诱发动物产生肿瘤的模型。此肿瘤模型具有稳定的高发病率,便于观察,已成为研究乳腺癌发病机理的良好的动物模型。

       最近已经的研究确定了赖氨酸特异性脱甲基酶5A(KDM5A)和TNBC之间的强关联。KDM5A属于Jumonji组蛋白去甲基化酶的KDM5亚家族,其可除去组蛋白H3赖氨酸中的二甲基化标记和三甲基化标记。KDM5A在乳腺癌及其他人类癌症中过量表达,包括大脑、肺及胃癌等,从而促进癌症进展和耐药性。迄今为止,仅仅只发现了少量KDM5A抑制剂,但是它们中的大多数都不能有效地检测KDM5A,从而限制了它们抑制KDM5A的效果。

       该研究团队开发出了一种基于铑作为直接强有力的选择性抑制KDM5A的化合物,这个化合物可以有效靶向KDM5A,而这是现有KDM5A抑制剂的关键缺陷所在。基于过渡金属如铑和铱的有机金属化合物已成为潜力抗肿瘤先导化合物的骨架。有机金属配合物的结构取决于它们的金属中心的氧化态,以及配体的变化,具有巨大结构多样性。可以通过调节空间和电子特性优化配合物,特异性有效地靶向蛋白质或酶的活性位点。

       2,2'-联吡啶和2-苯基喹啉是已报道的具有DNA去甲基化酶和p27调节活性的合成化合物的结构单元。p27是受KDM5A调节的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的抑制剂,可以抑制细胞增殖和运动,并在TNBC中诱导细胞凋亡。研究者设计并合成的Rh(III)和Ir(III)络合物,具有2,2'-联吡啶,2-苯基喹啉相关的配体,并探讨了它们对KDM5A去甲基化酶和p27活性的影响。铑(III)络合物1被是第一种基于金属的KDM5A活性抑制剂,其可以抑制体内乳腺癌细胞生长。

       研究发现该化合物可以扰乱KDM5A和三甲基化组蛋白H3的相互作用,这是一种可以调节DNA折叠的蛋白质。这会导致组蛋白H3上甲基化标记物富集,转而增加一种抑制肿瘤生长的蛋白质p27表达。研究者们发现的这个化合物可以抑制TNBC细胞系的生长,在TNBC小鼠肿瘤模型体内也具有很强的抗癌效应。重要的是,这个新化合物和现有的药物顺铂和阿霉素相比毒副作用更小。

       如果这一发现能够顺利转化成新药,对于罹患三阴性乳腺癌的患者来说将是一个巨大的福音。

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