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盘点NASH治疗的新靶点及在研药物
热门推荐: 靶点 NAFLD NASH
来源:CPhI制药在线
  2018-10-26
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)又称代谢性脂肪性肝炎,是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)比较严重的情况,病理变化与酒精性肝炎相似,但无过量饮酒史的临床综合征,好发于中年特别是超重肥胖个体,其病因与一系列代谢紊乱疾病关系密切,如糖尿病、肥胖等,主要特征是肝细胞损伤和炎症。

  非酒精性脂肪性肝炎(NASH)又称代谢性脂肪性肝炎,是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)比较严重的情况,病理变化与酒精性肝炎相似,但无过量饮酒史的临床综合征,好发于中年特别是超重肥胖个体,其病因与一系列代谢紊乱疾病关系密切,如糖尿病、肥胖等,主要特征是肝细胞损伤和炎症。肝纤维化则是伴随肝 脏损伤修复过程的生理反应,根源在于肝损伤,如果不能阻止持续的肝损伤,则肝纤维化过程就会一直存在,而累积的肝纤维化最终会引起肝硬化。NASH和肝细胞纤维化在早期并无明显的临床症状,患者可能只是感觉到时不时的腹胀、消化不良等,当出现明显症状的时候,基本上已经发展为中晚期肝硬化。其诊断目前还未有一个公认可靠的标准,主要依赖病理切片进行鉴定,而对于NASH的治疗,仍未有对症的药物上市,只能通过控制体重、血脂等来稳定病情发展。

图1 非酒精性脂肪肝病演化

  非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是发达国家第一大慢性肝病及肝酶异常的首要原因,普通成年人的患病率为15%-30%,其中12%—40%为NASH,而后者10年内肝硬化的发病率高达15%—25%,而脂肪性肝硬化患者发生原发性肝细胞癌、肝衰竭以及移植肝复发的概率为30%—40%!根据Evaluate Pharma的预测,全球NASH药物的市场规模在2025年将达到400亿美元,我国作为传统的肝病大国,情况也不容乐观,尤其是老龄化的发展以及生活水平的提高,非酒精性脂肪肝炎正在成为21世纪迫在眉睫的公共健康威胁。

       NASH发病原因

  NASH发病原因较为复杂,是胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢疾病,作为单纯性脂肪肝发展为肝纤维化的一段病理阶段,该病常见于II型糖尿病、高血压、高血脂以及肥胖患者。NASH的发病机制尚未十分明确,遗传易感性与多元代谢的相互作用可能是其主要的发病因素。最近的研究表明,NASH的发病与胰岛素抵抗、氧应激及脂质过氧化损伤、促炎症细胞因子、脂肪细胞因子以及线粒体功能障碍等有相关性。对于NASH,目前最有效的缓解手段是体重控制和生活习惯的调整,当减重超过9%时,肝 脏的组织学情况能够得到明显的改善,膳食中降低高脂高糖食物的摄入也能起到一定的效用,目前还未有针对NASH的药物上市,因此,调整饮食结构、减肥是目前的治疗手段。

  随着对NASH发病原因研究的深入,不断有新的治疗方案被提出来,各大制药公司也开始研发针对NASH的药物,其中有些化合物目前已经取得了非常好的临床试验效果,随着时间的推移,NASH无药可用的局面将成为历史。

       NASH治疗的新靶点和新药物

  由于NASH致病原因复杂,因此对于NASH的新药研发,其可作用的靶点较多,以下将NASH治疗的新靶点以及处于在研阶段的新药物做一简要介绍。

       A 基于糖脂代谢调节的NASH药物

图2 PPAR激动剂型NASH在研化合物

  肝 脏的脂肪堆积是引起NASH的重要原因,而胰岛素耐性则会促进外围脂解作用、脂质合成、肝脂肪变性作用,了解到胰岛素耐性是引起NASH的重要因素后,提高机体的胰岛素敏感性,将能极大地改善肝 脏的脂肪沉积,进而达到治疗NASH的目的!目前研究比较透彻的胰岛素增敏剂主要为PPARγ受体激动剂,已成功应用于II型糖尿病的治疗(噻唑烷二酮类降糖药)。目前处于研发阶段可适用于NASH治疗的PPAR激动剂有Saroglitazar和Elafibranor。

图3 ACC抑制剂型NASH在研化合物

  最近几年发现抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)具有改善血脂异常和肝 脏脂肪再生作用,主要是因为ACC在调节脂肪酸的代谢中,占据着重要作用,目前处于临床阶段的ACC抑制剂为NDI-010976(GS-0976,Gilead收购Nimbus Apollo得到的)。此外,多中心研究显示,具有抗胰岛素抵抗作用的药物维生素E或吡格列酮对NASH的改善也均优于安慰剂组,尽管吡格列酮停药后有增加体重的风险,但肝 脏组织学上的改善却不会逆转。

       B 基于胆汁酸代谢调节的NASH药物

图4 FXR激动剂型NASH在研化合物

  法尼醇受体(FXR)属于核受体,主要分布于肝 脏、肠、胆囊以及肾 脏,在胆汁酸的合成调控中扮演了重要角色,活化FXR能够间接抑制胆汁酸合成限速酶CYP7A1的表达,从而抑制胆汁酸的合成。胆汁酸是胆汁的重要成分,在脂肪代谢中起着重要作用,由于其为两性分子,因而会对细胞有**,过多的胆汁酸淤积会对肝 脏造成严重的损伤。此外,活化FXR还能抑制脂肪再生酶系的关键转录因子(SREBP-1c)的活性,进而达到调控甘油三酯代谢以及脂肪再生的作用。因此,激活FXR弱化脂肪的堆积和吸收,从而达到治疗NASH的目的。目前有三个处于Phase II阶段的FXR激动剂,Novastis独占两个,另外一个由Gilead Science开发。Obeticholic acid(奥贝胆酸)是其中进展最快的,目前已经推进到III期临床阶段,但是该药瘙痒反应较为严重,部分患者还出现严重的心血管事件,国内正大天晴以及恒瑞制药已经启动奥贝胆酸的仿制研发。

图5 回肠胆酸转运抑制剂

  肝肠循环也是胆汁酸的调节方式之一,阻断在回肠末端的胆汁酸吸收,促进肝 脏的胆汁酸分泌和合成,消耗肝 脏胆固醇,使得肝 脏胆固醇含量降低,而肝 脏的胆固醇含量和NASH的严重程度有密切关系,由Shire研发的回肠胆汁酸转运抑制剂SHP-626目前已经开展II期临床。

       C 基于抗炎原理的NASH疗法

图6 趋化因子受体抑制剂

  与NASH有关的代谢扰动会激活炎症信号通路,凋亡的肝细胞引发巨噬细胞活性,会进一步放大炎症信号,而炎症是驱使肝细胞纤维化的重要原因,抗炎和减缓氧化应激是治疗肝纤维化非常理想的作用方式。研究发现,化学趋化因子受体2(CCR2)和5(CCR5)是NASH中高度表达的炎症趋化因子受体,抑制此类受体的活性,能够降低肝 脏的炎症反应,达到阻止或减缓肝纤维化的作用。Allergan的趋化因子受体抑制剂Cenicriviroc目前已经进入到III期临床阶段。

       D 基于细胞损伤的NASH疗法

图7细胞凋亡蛋白酶抑制

  肝细胞膨胀和凋亡是NASH的组织学特征之一,Emricasan属于细胞凋亡蛋白酶抑制,能够降低细胞凋亡和细胞因子引起的程序性死亡,在临床前的模型研究中发现,Emricasan能够抑制纤维化、抗炎和缓解肝细胞凋亡,在后期的临床试验中表现优异,达到了预期的临床终点,而且未发现严重的副作用。

       E 其他作用方式

图8 其他作用方式

  除了上述提及的作用在研化合物外,Gilead开发的细胞凋亡信号激酶1(ASK1)GS-4997目前已经进入到III期临床。NGM Bio公司的NGM 282是FGF19(纤维母细胞生长因子19)的生物工程类似物,能够模拟FGF19的功能,达到降低胆汁酸合成,抑制脂肪酸合成,降低肝 脏炎症,减缓纤维化,目前已进展到II期临床阶段。AZD4076(RG-125)最初由Regulus Therapeutics Inc研发,后来与AstraZeneca联合开发的一类MicroRNAs药物,是一种胰岛素增敏剂,目前处于II期临床阶段。Semaglutide是丹麦制药公司Novo Nordisk研发的多肽类GLP-1受体激动剂,可促进胰岛素的分泌,该药用于II型糖尿病的治疗已于2017年获得FDA批准,针对NASH的临床试验,目前处于II期临床阶段。

  勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司获得的化合物BI 1467335(之前被称为PXS-4728A)属于口服含铜胺氧化酶3抑制剂,可阻断非酒精性脂肪性肝炎炎症过程中的白细胞粘附和组织浸润,目前已进入到IIa临床阶段。

       总结

  如上所述,针对NASH的治疗新型化合物,已经有多个进入到II/III期临床阶段,而且作用方式多种多样,这页为不同患者的治疗方案提供了多样性的选择,相信未来不久就会有适用于NASH的新药问世,NASH无药可用的局面将彻底得到缓解!

      参考文献:

  1. Julia Wattacheril.,et al. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2018. 58:649–62.
  2. Diehl AM et al. N Engl J Med.2017;377:2063-72.
  3. Wang. et al. Hepatology.2014 December,60(6):2099-2018.

       笔者简介:佑怡,制药行业从业者,专注小分子药物研发动态,剖析政策风向,汇天下药事,议药界风云 。

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