非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又称代谢性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）比较严重的情况，病理变化与酒精性肝炎相似，但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中年特别是超重肥胖个体，其病因与一系列代谢紊乱疾病关系密切，如糖尿病、肥胖等，主要特征是肝细胞损伤和炎症。肝纤维化则是伴随肝 脏损伤修复过程的生理反应，根源在于肝损伤，如果不能阻止持续的肝损伤，则肝纤维化过程就会一直存在，而累积的肝纤维化最终会引起肝硬化。NASH和肝细胞纤维化在早期并无明显的临床症状，患者可能只是感觉到时不时的腹胀、消化不良等，当出现明显症状的时候，基本上已经发展为中晚期肝硬化。其诊断目前还未有一个公认可靠的标准，主要依赖病理切片进行鉴定，而对于NASH的治疗，仍未有对症的药物上市，只能通过控制体重、血脂等来稳定病情发展。

图1 非酒精性脂肪肝病演化

　　非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是发达国家第一大慢性肝病及肝酶异常的首要原因，普通成年人的患病率为15%-30%，其中12%—40%为NASH，而后者10年内肝硬化的发病率高达15%—25%，而脂肪性肝硬化患者发生原发性肝细胞癌、肝衰竭以及移植肝复发的概率为30%—40%！根据Evaluate Pharma的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年将达到400亿美元，我国作为传统的肝病大国，情况也不容乐观，尤其是老龄化的发展以及生活水平的提高，非酒精性脂肪肝炎正在成为21世纪迫在眉睫的公共健康威胁。

       NASH发病原因

　　NASH发病原因较为复杂，是胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢疾病，作为单纯性脂肪肝发展为肝纤维化的一段病理阶段，该病常见于II型糖尿病、高血压、高血脂以及肥胖患者。NASH的发病机制尚未十分明确，遗传易感性与多元代谢的相互作用可能是其主要的发病因素。最近的研究表明，NASH的发病与胰岛素抵抗、氧应激及脂质过氧化损伤、促炎症细胞因子、脂肪细胞因子以及线粒体功能障碍等有相关性。对于NASH，目前最有效的缓解手段是体重控制和生活习惯的调整，当减重超过9%时，肝 脏的组织学情况能够得到明显的改善，膳食中降低高脂高糖食物的摄入也能起到一定的效用，目前还未有针对NASH的药物上市，因此，调整饮食结构、减肥是目前的治疗手段。

　　随着对NASH发病原因研究的深入，不断有新的治疗方案被提出来，各大制药公司也开始研发针对NASH的药物，其中有些化合物目前已经取得了非常好的临床试验效果，随着时间的推移，NASH无药可用的局面将成为历史。

       NASH治疗的新靶点和新药物

　　由于NASH致病原因复杂，因此对于NASH的新药研发，其可作用的靶点较多，以下将NASH治疗的新靶点以及处于在研阶段的新药物做一简要介绍。

       A 基于糖脂代谢调节的NASH药物

图2 PPAR激动剂型NASH在研化合物

　　肝 脏的脂肪堆积是引起NASH的重要原因，而胰岛素耐性则会促进外围脂解作用、脂质合成、肝脂肪变性作用，了解到胰岛素耐性是引起NASH的重要因素后，提高机体的胰岛素敏感性，将能极大地改善肝 脏的脂肪沉积，进而达到治疗NASH的目的！目前研究比较透彻的胰岛素增敏剂主要为PPARγ受体激动剂，已成功应用于II型糖尿病的治疗（噻唑烷二酮类降糖药）。目前处于研发阶段可适用于NASH治疗的PPAR激动剂有Saroglitazar和Elafibranor。

图3 ACC抑制剂型NASH在研化合物

　　最近几年发现抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）具有改善血脂异常和肝 脏脂肪再生作用，主要是因为ACC在调节脂肪酸的代谢中，占据着重要作用，目前处于临床阶段的ACC抑制剂为NDI-010976（GS-0976，Gilead收购Nimbus Apollo得到的）。此外，多中心研究显示，具有抗胰岛素抵抗作用的药物维生素E或吡格列酮对NASH的改善也均优于安慰剂组，尽管吡格列酮停药后有增加体重的风险，但肝 脏组织学上的改善却不会逆转。

       B 基于胆汁酸代谢调节的NASH药物

图4 FXR激动剂型NASH在研化合物

　　法尼醇受体（FXR）属于核受体，主要分布于肝 脏、肠、胆囊以及肾 脏，在胆汁酸的合成调控中扮演了重要角色，活化FXR能够间接抑制胆汁酸合成限速酶CYP7A1的表达，从而抑制胆汁酸的合成。胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用，由于其为两性分子，因而会对细胞有**，过多的胆汁酸淤积会对肝 脏造成严重的损伤。此外，活化FXR还能抑制脂肪再生酶系的关键转录因子（SREBP-1c）的活性，进而达到调控甘油三酯代谢以及脂肪再生的作用。因此，激活FXR弱化脂肪的堆积和吸收，从而达到治疗NASH的目的。目前有三个处于Phase II阶段的FXR激动剂，Novastis独占两个，另外一个由Gilead Science开发。Obeticholic acid（奥贝胆酸）是其中进展最快的，目前已经推进到III期临床阶段，但是该药瘙痒反应较为严重，部分患者还出现严重的心血管事件，国内正大天晴以及恒瑞制药已经启动奥贝胆酸的仿制研发。

图5 回肠胆酸转运抑制剂

　　肝肠循环也是胆汁酸的调节方式之一，阻断在回肠末端的胆汁酸吸收，促进肝 脏的胆汁酸分泌和合成，消耗肝 脏胆固醇，使得肝 脏胆固醇含量降低，而肝 脏的胆固醇含量和NASH的严重程度有密切关系，由Shire研发的回肠胆汁酸转运抑制剂SHP-626目前已经开展II期临床。

       C 基于抗炎原理的NASH疗法

图6 趋化因子受体抑制剂

　　与NASH有关的代谢扰动会激活炎症信号通路，凋亡的肝细胞引发巨噬细胞活性，会进一步放大炎症信号，而炎症是驱使肝细胞纤维化的重要原因，抗炎和减缓氧化应激是治疗肝纤维化非常理想的作用方式。研究发现，化学趋化因子受体2（CCR2）和5（CCR5）是NASH中高度表达的炎症趋化因子受体，抑制此类受体的活性，能够降低肝 脏的炎症反应，达到阻止或减缓肝纤维化的作用。Allergan的趋化因子受体抑制剂Cenicriviroc目前已经进入到III期临床阶段。

       D 基于细胞损伤的NASH疗法

图7细胞凋亡蛋白酶抑制

　　肝细胞膨胀和凋亡是NASH的组织学特征之一，Emricasan属于细胞凋亡蛋白酶抑制，能够降低细胞凋亡和细胞因子引起的程序性死亡，在临床前的模型研究中发现，Emricasan能够抑制纤维化、抗炎和缓解肝细胞凋亡，在后期的临床试验中表现优异，达到了预期的临床终点，而且未发现严重的副作用。

       E 其他作用方式

图8 其他作用方式

　　除了上述提及的作用在研化合物外，Gilead开发的细胞凋亡信号激酶1（ASK1）GS-4997目前已经进入到III期临床。NGM Bio公司的NGM 282是FGF19（纤维母细胞生长因子19）的生物工程类似物，能够模拟FGF19的功能，达到降低胆汁酸合成，抑制脂肪酸合成，降低肝 脏炎症，减缓纤维化，目前已进展到II期临床阶段。AZD4076（RG-125）最初由Regulus Therapeutics Inc研发，后来与AstraZeneca联合开发的一类MicroRNAs药物，是一种胰岛素增敏剂，目前处于II期临床阶段。Semaglutide是丹麦制药公司Novo Nordisk研发的多肽类GLP-1受体激动剂，可促进胰岛素的分泌，该药用于II型糖尿病的治疗已于2017年获得FDA批准，针对NASH的临床试验，目前处于II期临床阶段。

　　勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司获得的化合物BI 1467335（之前被称为PXS-4728A）属于口服含铜胺氧化酶3抑制剂，可阻断非酒精性脂肪性肝炎炎症过程中的白细胞粘附和组织浸润，目前已进入到IIa临床阶段。

       总结

　　如上所述，针对NASH的治疗新型化合物，已经有多个进入到II/III期临床阶段，而且作用方式多种多样，这页为不同患者的治疗方案提供了多样性的选择，相信未来不久就会有适用于NASH的新药问世，NASH无药可用的局面将彻底得到缓解！

      参考文献：

1. Julia Wattacheril.,et al. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2018. 58:649–62.
2. Diehl AM et al. N Engl J Med.2017;377:2063-72.
3. Wang. et al. Hepatology.2014 December,60(6):2099-2018.

       笔者简介：佑怡，制药行业从业者，专注小分子药物研发动态，剖析政策风向，汇天下药事，议药界风云 。