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一文分类汇总ASH上CAR-T和双特异性抗体的主要最新进展

https://www.cphi.cn   2018-12-06 09:51 来源:CPhI制药在线 作者:药行

近日,有关第60届美国血液学会(ASH)年会的各种新闻和研究成果可谓目不暇接,眼花缭乱。笔者特地分类汇总了此次ASH上CAR-T和双特异性抗体的主要最新进展,让您能更清晰地判断参考。

      一文分类汇总ASH上CAR-T和双特异性抗体的主要最新进展

     近日,有关第60届美国血液学会(ASH)年会的各种新闻和研究成果可谓目不暇接,眼花缭乱。笔者特地分类汇总了此次ASH上CAR-T和双特异性抗体的主要最新进展,让您能更清晰地判断参考。

     一、CAR-T

       • 已批准的CAR-T

       已批准的两款CAR-T均是针对B细胞抗原CD-19的自体T细胞免疫疗法。

       诺华(Novartis)公司的Kymriah是第一款获得FDA批准的CAR-T疗法。目前获批的适应症包括25岁以下患者难治或复发的B细胞型急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗和经两次或多次全身治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者的治疗。

       吉利德旗下 Kite公司的Yescarta是第二款获得FDA批准的CAR-T疗法,用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的治疗。

       Kymriah和Yescarta大B细胞淋巴瘤关键临床试验数据比较

Kymriah和Yescarta大B细胞淋巴瘤关键临床试验数据比较

       • CAR-T的最新进展

       1. 诺华-Kymriah-急性淋巴性白血病、复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤-随访

       在ASH年会上诺华公布了两项临床研究的长期随访结果。在名为ELIANA的研究中,Kymriah用于治疗复发/难治性急性淋巴性白血病(ALL)青少年患者。在接受治疗后24个月的数据分析表明,在79名患者中,在接受治疗3个月后的完全缓解率或完全缓解加部分血细胞计数缓解率达到82%。无复发生存率在24个月时为62%。试验尚未达到中位缓解期。

       在治疗成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的JULIET研究中,在中位随访期为19个月的患者(n=99)中,总缓解率为54%,其中完全缓解率为40%。试验尚未达到中位缓解期。患者的无复发生存几率在接受治疗后12个月和18个月时均为64%。

       2. 吉利德-Yescarta-难治性大B细胞淋巴瘤-随访

       在名为ZUMA-1的临床试验中,难治性大B细胞淋巴瘤患者接受了一次Yescarta的注射和为期至少两年的跟踪随访。试验结果表明,在接受治疗两年后,患者(n=101)的总缓解率达到83% ,完全缓解率达到58%。在中值随访期为27.1个月时,39%接受治疗的患者仍然对疗法有响应。在接受疗法12个月后对疗法有响应的患者中,93%的患者在24个月后仍然对疗法保持响应。

       3. bluebird bio和新基-bb21217-复发/难治性多发性骨髓瘤-I期

       bluebird bio和新基(Celgene)公司合作开发的bb21217是新一代靶向B细胞成熟抗原(BCMA)抗原的CAR-T细胞疗法。它与上一代CAR-T疗法相比,提高了CAR-T细胞在人体中的持久性,从而让这些细胞的疗效持续时间更长。治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)患者的1期临床试验数据表明,在12名接受bb21217的患者中,83%(n=10)的患者出现客观临床缓解。在数据收集截止日,10名产生响应的患者中9名患者的缓解得到维持,其中3名达到完全缓解(CR),2名达到非常好的部分缓解,4名达到部分缓解。

       4. 新基/Juno-JCAR017-治疗复发/难治性CLL 和SLL -I/II期

       新基公司公布了旗下Juno Therapeutics公司开发的JCAR017在治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的I/II期临床结果。这些患者已经接受过ibrutinib或venetoclax的治疗,但是症状继续恶化。中期结果表明,在16名接受治疗的患者中,总缓解率达到81%, 完全缓解率达到43%。大多数接受微小残留病灶(MRD)检测的患者的MRD水平为阴性。

       5. 新基/Juno -JCARH125-治疗复发/难治性多发性骨髓瘤-I/II期

       抗原:BCMA

       入组患者:至少接受过三次治疗,包括符合条件的自体干细胞移植,蛋白酶体抑制剂,免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体的患者。接受剂量爬坡试验。

       入组人数:44例

       剂量组:3组(递增)

       ORR:82%(n = 36/44);最低剂量[50x106 CAR T细胞]ORR为79%,CR43%。

       AE:71%(n = 31/44)经历轻度/中度CRS,9%(n = 4/44)经历严重/危及生命的CRS。18%(n = 8/44)经历轻度/中度神经事件,7%(n = 3/44)经历严重/危及生命的神经事件。其他严重/危及生命的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症(86%),贫血症(50%),血小板减少症(43%)和感染(14%)。

       6. Allogene-"即用"CAR-T UCART19-B细胞急性淋巴性白血病(R/R ALL)-I期

       Allogene公司开发的UCART19是一款同种异体的CAR-T细胞疗法。在ASH年会上该公司报告了两项1期临床试验的综合数据。在这两项研究中,UCART19用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴性白血病(R/R ALL)患者。试验结果表明,在接受UCART19治疗前接受由fludarabine、 cyclophosphamide和抗CD52 单抗组成的淋巴细胞清除方案的患者中,82%(14/17)的患者达到完全缓解(CR)或者完全缓解兼部分血细胞计数缓解(CRi)。在只使用fludarabine和cyclophosphamide的患者中,UCART19几乎没有扩增,患者症状也没有得到缓解。这些数据表明,抗CD52抗体是淋巴细胞清除方案中的重要一环,它能够允许同种异体CAR-T细胞增殖。

       7. 南京传奇-双特异性CAR-T疗法LCAR-B38M-治疗复发/难治性多发性骨髓瘤-I期

       LCAR-B38M 是一种靶向BCMA(成熟B细胞抗原)的双特异性CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法。LCAR-B38M所用的与BCMA双表位结合的基团具有高度亲和力,在结构上不同于其他靶向BCMA的CAR。

       57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T细胞回输。中位年龄为54岁(范围27-72岁),这些患者此前接受过的治疗的中位线数为3(范围1-9),74%的患者入组时为Durie-Salmon分期Ⅲ期。在治疗开始前5天、前4天和前3天,分别给患者注射300mg/m2的环磷酰胺以清除其淋巴细胞。清除淋巴细胞5天后,分3次给患者回输LCAR-B38M CAR-T细胞(CAR阳性细胞 剂量中位数=0.5×106 cell/kg,[范围:0.07-2×106]),剂量分别为总输注量的20%,30%和50%。中位随访时间为12个月(范围:0.7-25个月)。取得的总缓解率(ORR)为88%(95% CI:76% - 95%)。其中,有42名患者完全缓解(CR),占74%(95% CI:60% - 85%)。在42名取得完全缓解的患者中,高达39位经检测,微小残留病灶(MRD)为阴性。

       17名患者在研究期间或随访期间死亡;死亡原因为疾病进展(PD,14人)、疾病进展后自杀(1人)、食道炎(1人)以及肺栓塞和急性冠脉综合征(1人)。

       在大多数患者(32名)的血液样品中检测到LCAR-B38M峰值(≥1×104 copies/μg genomic DNA)。治疗后4个月,71% 患者的外周血中检测不到LCAR-B38M CAR-T细胞;5名患者在治疗10个月后仍能检测到CAR-T细胞。

       CAR-T进展分类汇总

CAR-T进展分类汇总

       二、双特异性抗体

       1. 安进- AMG 420-BCMA和CD33 -复发/难治性多发性骨髓瘤-I期

       安进(Amgen)的双特异性T细胞结合器(BiTE)AMG 420分别靶向BCMA抗原CD33抗原这些BiTE的一端可以与肿瘤细胞表达的抗原相结合,而另一端可以与T细胞表达的受体相结合并且激活T细胞。从而在肿瘤附近特异性地激活T细胞。在ASH年会上,该公司公布了两项1期剂量递增试验的最新数据:

       在检验AMG 420治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的1期试验中,42名至少接受过2种前期疗法的患者接受了不同剂量AMG 420的治疗。AMG 420在13名患者中产生临床响应,其中7名患者达到完全缓解。在400 µg/天的剂量上,患者客观缓解率达到70%(7/10),其中4名患者微小残留病灶(MRD)检测为阴性。6名患者缓解期已达到7.5个月。FDA授予了AMG 420快速通道资格。

       2. 再生元-REGN1979-CD20和CD3-B细胞非霍奇金淋巴瘤-I期

       再生元的REGN1979是一款同时靶向CD20CD3的双特异性抗体。它可以同时与表达CD3的T细胞和表达CD20的肿瘤细胞相结合,从而在肿瘤细胞附近特异性激活T细胞。在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期研究中,10名接受剂量为5 mg或更高剂量REGN1979治疗的患者达到100%的总缓解率(ORR)和80%的完全缓解率。该公司计划在2019年启动2期临床试验。

       在R/R DLBCL患者中,接受REGN1979剂量为5 mg或12 mg的患者的ORR为18%(2/11),其中一名为完全缓解,一名为部分缓解。接受剂量为18 mg或40 mg的REGN1979治疗的患者的ORR为60%(6/10),其中两名完全缓解,4名部分缓解。

       三、总结

       靶向BCMA的CAR-T和双特异性抗体(BiTE)的竞争颇为激烈,孰优孰劣仍待观望。BiTE的优势在于患者不需等待即可现成使用,且价格较低。而最值得关注的BiTE-AMG 420需要长期静脉输注,且安全性问题(多重感染包括两例致命感染)也较令人担忧,毕竟CAR-T的细胞因子综合征的主要安全问题已得到有效的监控。

       资料来源:

       1. 药明康德

       2. 医药魔方

       3. Endpoint news

       作者简介:药行,药化博士,搜集汇总各种干货,长期关注国内外医药研发和市场动态。

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