近日，有关第60届美国血液学会（ASH）年会的各种新闻和研究成果可谓目不暇接，眼花缭乱。笔者特地分类汇总了此次ASH上CAR-T和双特异性抗体的主要最新进展，让您能更清晰地判断参考。

     一、CAR-T

       • 已批准的CAR-T

       已批准的两款CAR-T均是针对B细胞抗原CD-19的自体T细胞免疫疗法。

       诺华（Novartis）公司的Kymriah是第一款获得FDA批准的CAR-T疗法。目前获批的适应症包括25岁以下患者难治或复发的B细胞型急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗和经两次或多次全身治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治疗。

       吉利德旗下 Kite公司的Yescarta是第二款获得FDA批准的CAR-T疗法，用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的治疗。

       Kymriah和Yescarta大B细胞淋巴瘤关键临床试验数据比较

       • CAR-T的最新进展

       1. 诺华-Kymriah-急性淋巴性白血病、复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤-随访

       在ASH年会上诺华公布了两项临床研究的长期随访结果。在名为ELIANA的研究中，Kymriah用于治疗复发/难治性急性淋巴性白血病（ALL）青少年患者。在接受治疗后24个月的数据分析表明，在79名患者中，在接受治疗3个月后的完全缓解率或完全缓解加部分血细胞计数缓解率达到82%。无复发生存率在24个月时为62%。试验尚未达到中位缓解期。

       在治疗成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的JULIET研究中，在中位随访期为19个月的患者（n=99）中，总缓解率为54%，其中完全缓解率为40%。试验尚未达到中位缓解期。患者的无复发生存几率在接受治疗后12个月和18个月时均为64%。

       2. 吉利德-Yescarta-难治性大B细胞淋巴瘤-随访

       在名为ZUMA-1的临床试验中，难治性大B细胞淋巴瘤患者接受了一次Yescarta的注射和为期至少两年的跟踪随访。试验结果表明，在接受治疗两年后，患者（n=101）的总缓解率达到83% ，完全缓解率达到58%。在中值随访期为27.1个月时，39%接受治疗的患者仍然对疗法有响应。在接受疗法12个月后对疗法有响应的患者中，93%的患者在24个月后仍然对疗法保持响应。

       3. bluebird bio和新基-bb21217-复发/难治性多发性骨髓瘤-I期

       bluebird bio和新基（Celgene）公司合作开发的bb21217是新一代靶向B细胞成熟抗原（BCMA）抗原的CAR-T细胞疗法。它与上一代CAR-T疗法相比，提高了CAR-T细胞在人体中的持久性，从而让这些细胞的疗效持续时间更长。治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的1期临床试验数据表明，在12名接受bb21217的患者中，83%（n=10）的患者出现客观临床缓解。在数据收集截止日，10名产生响应的患者中9名患者的缓解得到维持，其中3名达到完全缓解（CR），2名达到非常好的部分缓解，4名达到部分缓解。

       4. 新基/Juno-JCAR017-治疗复发/难治性CLL 和SLL -I/II期

       新基公司公布了旗下Juno Therapeutics公司开发的JCAR017在治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的I/II期临床结果。这些患者已经接受过ibrutinib或venetoclax的治疗，但是症状继续恶化。中期结果表明，在16名接受治疗的患者中，总缓解率达到81%， 完全缓解率达到43%。大多数接受微小残留病灶（MRD）检测的患者的MRD水平为阴性。

       5. 新基/Juno -JCARH125-治疗复发/难治性多发性骨髓瘤-I/II期

       抗原：BCMA

       入组患者：至少接受过三次治疗，包括符合条件的自体干细胞移植，蛋白酶体抑制剂，免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体的患者。接受剂量爬坡试验。

       入组人数：44例

       剂量组：3组（递增）

       ORR：82％（n = 36/44）；剂量[50x106 CAR T细胞]ORR为79％，CR43％。

       AE：71％（n = 31/44）经历轻度/中度CRS，9％（n = 4/44）经历严重/危及生命的CRS。18％（n = 8/44）经历轻度/中度神经事件，7％（n = 3/44）经历严重/危及生命的神经事件。其他严重/危及生命的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（86％），贫血症（50％），血小板减少症（43％）和感染（14％）。

       6. Allogene-"即用"CAR-T UCART19-B细胞急性淋巴性白血病（R/R ALL）-I期

       Allogene公司开发的UCART19是一款同种异体的CAR-T细胞疗法。在ASH年会上该公司报告了两项1期临床试验的综合数据。在这两项研究中，UCART19用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴性白血病（R/R ALL）患者。试验结果表明，在接受UCART19治疗前接受由fludarabine、 cyclophosphamide和抗CD52 单抗组成的淋巴细胞清除方案的患者中，82%（14/17）的患者达到完全缓解（CR）或者完全缓解兼部分血细胞计数缓解（CRi）。在只使用fludarabine和cyclophosphamide的患者中，UCART19几乎没有扩增，患者症状也没有得到缓解。这些数据表明，抗CD52抗体是淋巴细胞清除方案中的重要一环，它能够允许同种异体CAR-T细胞增殖。

       7. 南京传奇-双特异性CAR-T疗法LCAR-B38M-治疗复发/难治性多发性骨髓瘤-I期

       LCAR-B38M 是一种靶向BCMA（成熟B细胞抗原）的双特异性CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法。LCAR-B38M所用的与BCMA双表位结合的基团具有高度亲和力，在结构上不同于其他靶向BCMA的CAR。

       57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T细胞回输。中位年龄为54岁（范围27-72岁），这些患者此前接受过的治疗的中位线数为3（范围1-9），74%的患者入组时为Durie-Salmon分期Ⅲ期。在治疗开始前5天、前4天和前3天，分别给患者注射300mg/m2的环磷酰胺以清除其淋巴细胞。清除淋巴细胞5天后，分3次给患者回输LCAR-B38M CAR-T细胞（CAR阳性细胞 剂量中位数=0.5×106 cell/kg，[范围：0.07-2×106]），剂量分别为总输注量的20%，30%和50%。中位随访时间为12个月（范围：0.7-25个月）。取得的总缓解率（ORR）为88%（95% CI：76% - 95%）。其中，有42名患者完全缓解（CR），占74%（95% CI：60% - 85%）。在42名取得完全缓解的患者中，高达39位经检测，微小残留病灶（MRD）为阴性。

       17名患者在研究期间或随访期间死亡；死亡原因为疾病进展（PD，14人）、疾病进展后自杀（1人）、食道炎（1人）以及肺栓塞和急性冠脉综合征（1人）。

       在大多数患者（32名）的血液样品中检测到LCAR-B38M峰值（≥1×104 copies/μg genomic DNA）。治疗后4个月，71% 患者的外周血中检测不到LCAR-B38M CAR-T细胞；5名患者在治疗10个月后仍能检测到CAR-T细胞。

       CAR-T进展分类汇总

       二、双特异性抗体

       1. 安进- AMG 420-BCMA和CD33 -复发/难治性多发性骨髓瘤-I期

       安进（Amgen）的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG 420分别靶向BCMA抗原和CD33抗原。这些BiTE的一端可以与肿瘤细胞表达的抗原相结合，而另一端可以与T细胞表达的受体相结合并且激活T细胞。从而在肿瘤附近特异性地激活T细胞。在ASH年会上，该公司公布了两项1期剂量递增试验的最新数据：

       在检验AMG 420治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的1期试验中，42名至少接受过2种前期疗法的患者接受了不同剂量AMG 420的治疗。AMG 420在13名患者中产生临床响应，其中7名患者达到完全缓解。在400 µg/天的剂量上，患者客观缓解率达到70%（7/10），其中4名患者微小残留病灶（MRD）检测为阴性。6名患者缓解期已达到7.5个月。FDA授予了AMG 420快速通道资格。

       2. 再生元-REGN1979-CD20和CD3-B细胞非霍奇金淋巴瘤-I期

       再生元的REGN1979是一款同时靶向CD20和CD3的双特异性抗体。它可以同时与表达CD3的T细胞和表达CD20的肿瘤细胞相结合，从而在肿瘤细胞附近特异性激活T细胞。在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期研究中，10名接受剂量为5 mg或更高剂量REGN1979治疗的患者达到的总缓解率（ORR）和80%的完全缓解率。该公司计划在2019年启动2期临床试验。

       在R/R DLBCL患者中，接受REGN1979剂量为5 mg或12 mg的患者的ORR为18%（2/11），其中一名为完全缓解，一名为部分缓解。接受剂量为18 mg或40 mg的REGN1979治疗的患者的ORR为60%（6/10），其中两名完全缓解，4名部分缓解。

       三、总结

       靶向BCMA的CAR-T和双特异性抗体（BiTE）的竞争颇为激烈，孰优孰劣仍待观望。BiTE的优势在于患者不需等待即可现成使用，且价格较低。而最值得关注的BiTE-AMG 420需要长期静脉输注，且安全性问题（多重感染包括两例致命感染）也较令人担忧，毕竟CAR-T的细胞因子综合征的主要安全问题已得到有效的监控。

       资料来源：

       1. 药明康德

       2. 医药魔方

       3. Endpoint news

       作者简介：药行，药化博士，搜集汇总各种干货，长期关注国内外医药研发和市场动态。