12月21日，顶级期刊Science评选出“2018年度十大科学突破”，其中7项成果与生物医学领域相关，而“追踪单细胞发育谱系”（Development cell by cell）荣登年度突破之首。

      这份榜单末尾，有一个特殊版块——“负面事件”（BREAKDOWNS），上月争议得沸沸扬扬的“首例基因编辑婴儿”事件因为道德、伦理担忧而被纳入其中。

      单个细胞的发育过程

      一个受精卵究竟是如何产生构成完整身体的多种细胞类型、组织和器官的？这是生物学领域的谜题之一。如今，结合单细胞测序技术和新型计算工具，来自哈佛大学、Broad研究所等机构的科学家们提供了关于这一过程最详细的图片。4月26日，Science杂志用3篇论文报道了这一突破性成果。

      我们知道， DNA是协调细胞增殖、分化的基础。所以，靶向单细胞内的基因（何时表达、诱导细胞分化），最终能够拼凑出胚胎发育的细节。

      具体而言，这一探究过程分成了“三部曲”：首先，研究团队从生物体中分离出数千个完整的细胞；随后，对每个细胞的遗传物质进行有效的测序；最后，利用计算机或细胞标记工具，重建这些细胞的时间与空间关系。

      得益于这一系列技术，科学家们描绘出胚胎发育的惊人细节，以前所未有的清晰度，看清单个细胞的发育过程。他们已弄清楚扁虫、青蛙、斑马鱼等多种动物的发育过程，证实斑马鱼最初的单细胞胚胎能够产生25种主要的细胞类型。

      发育生物学家曾经认为，一旦一个细胞开始沿着一个方向发展（如发育成一个肌肉细胞），那它就不会“偏离”这个方向。然而，这项新研究发现，一些斑马鱼细胞会在“半路”转向另一个发展方向。

      科学家们认为，这部“乐章”将改变未来10年的生物学研究。而单细胞革命才刚刚开始。

      首个基因沉默药物获批上市（Gene-silencing drug approved）

      今年8月，FDA宣布批准第一款基于RNA干扰（RNAi）技术的治疗药物——patisiran，适用于一种损伤心脏、神经功能的罕见病。

      Patisiran由Alnylam公司研发，通过沉默与罕见疾病——遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hereditary transthyretin amyloidosis）有关的基因，阻止突变的转甲状腺素蛋白（TTR）在体内积累，进而防止心脏和神经功能受损。

      1998年，科学家们首次在线虫体内证实RNA干扰沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年后，RNAi领域的两位杰出科学家——斯坦福大学医学院的Andrew Fire、马萨诸塞大学医学院的Craig Mello荣获诺贝尔生理学或医学奖。

      这是自20年前RNAi技术（可以针对性沉默与疾病相关的特定基因，从而阻止致病蛋白的表达）被发现以来，首个被证实有临床价值并获批上市的RNAi药物。

      分子“CT”（Molecular structures made simple）

      2018年10月，两个研究团队同时发表论文，揭示了一种新的方法，可以在短短几分钟内确定小有机化合物的分子结构，打破了传统方法要求的几天、几周或几个月的“时间界限”。

      他们向微小的3D晶体发射电子束，并跟踪每次轻微旋转时衍射图案的变化情况，从而能够在几分钟内生成3D晶体的分子结构。这项技术非常适用于绘制激素和潜在药物的小分子结构。

      学界评价说：这是小分子化学结构鉴定的颠覆性突破，对于未来药物的研发、分子探针的设计以及疾病病理的解析都有着重要意义。

      古老的人类“混血儿”（An archaic human ‘hybrid’）

      今年，来自于德国马克斯•普朗克人类演化研究所的研究团队发表了一项重要成果：他们发现了一块非凡的古代混血遗骸——其父亲是尼安德特人，母亲是丹尼索瓦人。他们大约生活在90000年前，都是早已灭绝的人类。

      其中，尼安德特人主要居住在欧洲，丹尼索瓦人曾遍布亚洲。而这块骨骼的拥有者被证实是丹尼索瓦人和尼安德特人的第一代混血后代。

      一位遗传学家评价道：“在诸多接受了基因组测序的人类中，她可能是有史以来最令人着迷的。”

      法医系谱学走向成熟（Forensic genealogy comes of age）

      Joseph James DeAngelo是一名臭名昭著的罪犯，在上世纪70年代和80年代共犯下12起谋杀案、45起强奸案和120起入室行窃案。但是，警察们却无法确定嫌疑犯，因为这名凶手被称为暗夜尾随者和“金州杀手”(Golden State Killer)。

      为了捉到他，警察们求助了一项强大“武器”——通过遗传系谱来识别罪犯。通过将犯罪现场的DNA档案上传到GED match（系谱学家共享的公共数据库）上。随后，他们找到了凶手的第三代或第四代表亲，并建立了凶手的家谱，最终锁定凶手。

      借助于“法医系谱学”，执法机构已经成功解决了约20起之前难以破解的谜案。

      虽然关于这一策略背后的侵犯隐私问题一直存在争议，但是“金州杀手”案件让大家达成一致，至少系谱学可以用于鉴定暴力型罪犯。

      原始世界的分子窗口（Molecular windows into primeval worlds）

      今年9月，Science期刊发表了一篇文章揭示，在一块距今6.35-5.41亿年前 亿年前生物化石（狄更逊水母，Dickinsonia）中发现了胆固醇分子，这是动物生命的标志。科学家们确认，这种生物是地球上已知最古老的动物之一。

      随后的10月，另一研究团队在来自6.6-6.35亿年前的岩石中发现了一种仅由海绵构成的分子痕迹。这意味着，海绵这种形式的动物生命形式，可能比已有最古老的化石早进化了一亿年。

      细胞内的“相分离”（How cells marshal their contents）

      细胞是构成生命体的基础单位，其内的各组分是如何协调，以确保在正确的时间、地点行使生理功能的？科学家们发现，这与细胞内的液滴（Liquid droplet）有关。最新研究发现，液滴在细胞中无处不在。

      从2009年开始，科学家们就已发现，细胞内的许多蛋白质能够分离或浓缩成离散的液滴。

      这种“液-液相分离”类似于油和醋在酱汁中的“分离”是细胞生物学中最热门的话题之一，因为有证据表明，这种分离促进了关键的生化反应，似乎是细胞的基本组织原理。

      今年，Science期刊上的3篇论文表明，这种“相分离”负责驱动DNA转录为RNA。

      负面事件：基因编辑婴儿

      值得一提的是，在前两日Nature期刊推出的“2018年度十大人物”榜单中，因为“首例基因编辑婴儿”事件在整个学界乃至全球掀起争议的贺建奎名列其中。

      Science认为，这是一个充满伦理争议的主张。

      人类重写自己的遗传密码是一项不小的成就。另一方面，在不同的环境下，种系基因编辑很有可能成为今年科学的突破。但是“编辑婴儿”明显打破了生物伦理的底线。

事件公开后，贺建奎只在第二届人类基因组编辑国际峰会上露过一次面，至今毫无消息。

      贺建奎用一种被称为CRISPR的基因编辑技术改变了婴儿的基因组，目的是为了保护孩子不受HIV感染。但事实上，业界权威人士认为，贺建奎的试验没有任何意义，而且是不道德的、不应该做的。

      学界认为，他的“冒进”打破了关于生殖细胞试验的共识，也违反了严重违反了中国相关法规、规定和指南（绝不应开展和资助此类研究）。

      写在最后

      这一评选是Science每年的传统，他们会邀请记者、编辑和业界人士推选年度“突破”成就或科学发现，并让广大读者进行投票。所以，这一榜单也被认为是“the People's Choice—along with Science's choice”。

      在今年的“投票环节中”，单细胞发育、基因沉默药物分别以35%、30%的占比赢得了第一、二名。2018年已接近尾声，这些科学成就还只是一个个新的开始，未来，它们终将在生命医学史上留下更多的印记……