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CDK抑制剂类乳腺癌药物开发中新型关键问题探讨:血栓栓塞

https://www.cphi.cn   2019-01-07 11:31 来源:CPhI制药在线 作者:木子

CDK抑制剂以及其与其他药物联用时的静脉血栓栓塞症(VTE)发生风险也越来越被重视,有药物开发人员试图尝试在使用CDK抑制剂治疗时,给与患者适当的抗血栓药物预防,当然,相应的预防措施和方法尚在进一步开发之中。

       目前,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂已经成为晚期、激素受体阳性乳腺癌早期治疗的标准。临床研究表明,CDK单用或者与芳香化酶抑制剂、氟维司琼(Fulvestrant)联合使用,患者的无进展生存期明显提高。患者对CDK 4/6抑制剂的耐受性一般都很好。根据现有的报道,CDK抑制剂的主要不良反应包括神经衰弱、疲劳和腹泻等。但近来,CDK抑制剂造成静脉血栓栓塞症(VTE)这一并发症的发生风险备受关注。

       Palbociclib是美国食药监局(FDA)批准额首个CDK 4/6抑制剂,2015年FDA批准该药物的时候附加了该药物造成静脉血栓栓塞症(VTE)的警告(尽管后期撤销了这一警告),这是因为在临床实验中发现:当Palbociclib单用或与芳香酶抑制剂Letrozole联用时,静脉血栓栓塞症(VTE)发生率为5%,但在单独使用芳香酶抑制剂Letrozole时,却未见静脉血栓栓塞症(VTE)发生。

       Abemaciclib是FDA批准的另一款CDK 4/6抑制剂。该药物针对转移性乳腺癌的II期临床试验也显示,Abemaciclib组与安慰剂组静脉血栓栓塞症(VTE)的发生率分别为5%和0.9%。Abemaciclib单用或与芳香化酶抑制剂联用的临床III期试验也表明,实验组与对照组的静脉血栓栓塞症(VTE)发生率分别为4.9%和0.6%(相关临床试验结果见图一)。Abemaciclib的包装说明书上也明确指出:Abemaciclib存在静脉血栓栓塞症(VTE)相关风险,包括肺栓塞、上下肢深静脉以及其他身体各部位静脉的血栓形成。

Abemaciclib相关临床试验

       图一 Abemaciclib相关临床试验

       上述发现让我们不禁要思考几个问题。首先,CDK抑制剂造成血栓形成的病理生理特征是什么?静脉血栓栓塞症(VTE)是否是CDK抑制剂普遍存在的不良反应,或者这些药物的药效、药动学差异导致了这些药物对静脉血栓栓塞症(VTE)临床发生率的差别?例如,Abemaciclib与其他CDK抑制剂不太一样,其对CDK4的抑制效力是CDK6的14倍。药物使用中的脱靶问题也可能是静脉血栓栓塞症(VTE)发生的重要原因。这些问题都需要更多的研究来挖掘、解释。

       其次,CDK抑制剂和其他乳腺癌药物联合使用的血栓形成风险又是怎样的?除了Robociclib,其他的CDK抑制剂作为乳腺癌一线治疗药物一般仅限于绝经后的妇女(尽管已有临床试验着手将这些药物用于绝经前的治疗)。他莫昔芬可用于绝经前乳腺癌患者的治疗,且临床数据显示其余CDK抑制剂联用可产生协同治疗作用,因此,他莫昔芬与Robociclib联用是一个非常重要的药物开发方向。当然,我们在开发中需要考虑他莫昔芬与Robociclib联用的静脉血栓栓塞症(VTE)风险。最近报道的一项关于他莫昔芬与Robociclib联用的临床III期研中,没有任何静脉血栓栓塞症(VTE)事件报道。

       随着乳腺癌治疗中CDK抑制剂的使用越来越多,CDK抑制剂的各种不良反应及并发症必须被正视。CDK抑制剂以及其与其他药物联用时的静脉血栓栓塞症(VTE)发生风险也越来越被重视,有药物开发人员试图尝试在使用CDK抑制剂治疗时,给与患者适当的抗血栓药物预防,当然,相应的预防措施和方法尚在进一步开发之中。相信随着CDK抑制剂与静脉血栓栓塞症(VTE)发生风险的相关研究越来越深入,未来这一问题定会得到很好的解决。

       参考文献:

       1. Sven R. Olson, MD,et al. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor-Associated Thromboembolism. JAMA Oncol. 2018;

       2. Finn RS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;

       3. Tripathy D, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018.

       作者简介:木子,药学硕士,生物制药专业,长期从事新药研发,长期关注剖析国内外药物市场动态,擅长生物药物及小分子药物研发。

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