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食欲素受体拮抗剂关键母核三氮唑苯甲酸的公斤级制备工艺开发

https://www.cphi.cn   2019-02-11 09:18 来源:CPhI制药在线 作者:云天

2014 年, 美国FDA 批准了默克旗下全球首个食欲素受体拮抗剂--Suvorexant,该药物临床使用的重要意义在于它是一种专门用于治疗失眠的药物, 较以往其他失眠药物具有全新的靶点和作用机制。后面,药物开发人员在Suvorexant的基础上又开发了多个食欲素受体拮抗剂来治疗失眠症。

       当今社会,失眠已经成为一个严重影响人们生活质量的疾病,根据失眠症国际诊断标准以及流行病学的研究显示,全球至少有6%的人遭受失眠和睡眠紊乱。目前,临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮䓬类受体激动剂 (如 地 西 泮等)、非苯二氮䓬类镇静剂 (如唑吡坦等)、褪黑素受体激动剂 (如阿戈美拉汀等) 和具有催眠效果的抗抑郁药物 (如米氮平等), 但其中大多数药物的主要用途是起镇静作用,并不是治疗失眠。2014 年, 美国FDA 批准了默克旗下全球首个食欲素受体拮抗剂--Suvorexant,该药物临床使用的重要意义在于它是一种专门用于治疗失眠的药物, 较以往其他失眠药物具有全新的靶点和作用机制。

       后面,药物开发人员在Suvorexant的基础上又开发了多个食欲素受体拮抗剂来治疗失眠症。从结构来看,包括FDA批准的Suvorexant(用于原发性失眠治疗)在内的诸多双食欲素受体拮抗剂均具有三氮唑苯甲酸结构(图一)。因此,制药工艺人员一直在寻求该类结构的高效构建方法,以满足不断提升的实验和临床使用需求。

双食欲素受体拮抗剂(DORA)代表分子

       图一 双食欲素受体拮抗剂(DORA)代表分子

       在上述分子的合成工艺开发中,关键步骤就是要构建图二所示的核心骨架。包括罗氏(Roch)、Idorsia等公司的工作人员均在该类合成工艺开发上投入了大量的人力、财力。但仍然存在改进优化的空间。

三氮唑苯甲酸核心骨架

       图二 三氮唑苯甲酸核心骨架

       最近,Idorsia制药公司报道了一种该类母核高效、安全,适用于公斤级生产(单次生产规模可达10 Kg)的合成工艺,让我们一起来看一看。

       首先,Idorsia制药公司的研发人员对单三氮唑苯甲酸5a-d的合成进行了报道。该工艺以硝基苯6a-6d为原料,在碱性条件(碳酸钾)下进行亲核取代得到中间体7a-7d;然后在Pd/C以及强酸作用下还原硝基以及脱去三氮唑上的Br原子得到中间体8a-8d;而后,中间体8a-8d在亚硝酸钠作用下形成重氮盐,再经桑德迈尔反应转化成碘代化合物9a-9d;最后,在格氏试剂作用下插入CO2,即可成功合成目标产物5a-d。研究人员指出,该工艺具有简便易操作、总收率高(40-50%)的特点。

三氮唑苯甲酸5a?d的合成

       图三 三氮唑苯甲酸5a-d的合成

       接着,研究人员使用类似的工艺,以2,4-二氟硝基苯11为原料,通过亲核取代、还原、桑德迈尔反应等反应成功合成了2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a及苯甲醛15b的合成。

2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a、苯甲醛15b的合成

       图四 2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a、苯甲醛15b的合成

       随后,研究人员使用类似的工艺,以2,6-二氟硝基苯16为原料,通过亲核取代、还原、桑德迈尔反应等反应成功合成了2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a及苯甲醛20b的合成。

2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a、苯甲醛20b的合成

       图五 2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a、苯甲醛20b的合成

       进一步地,Idorsia制药公司的工艺开发人员以2,4,6-三氟硝基苯21为原料,通过类似的工艺得到了三三氮唑取代的化合物25a-25c。

2,4,6位三三氮唑取代的苯甲酸25a、苯甲醛25b以及还原产物25c的合成

       图六 2,4,6位三三氮唑取代的苯甲酸25a、苯甲醛25b以及还原产物25c的合成

       上述合成工艺适用于三氮唑苯甲酸骨架的高效构建,对食欲素受体拮抗剂Suvorexant等药物的大量制备具有重要意义。此外,该工艺的开发还有利于三氮唑苯甲酸类似物的药物开发,为该类化合物后续的药物开发奠定了夯实的基础。值得一提的是,Idorsia制药公司的研究人员使用该工艺实现了5a、5b等多个三氮唑苯甲酸类似物的公斤级制备,显示了该合成工艺的大量制备应用价值。

       参考文献:

       1. Highly Selective Synthesis of 2-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)benzoic Acids. Org. Process Res. Dev.2018;

       2. 食欲素受体拮抗剂治疗失眠症研究进展。《药学学报》,2018。

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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