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默沙东规模PD-1/PD-L1前列腺癌临床研究 选定新主战场?

https://www.cphi.cn   2019-02-19 11:29 来源:医药魔方

2月14日,默沙东在美国临床肿瘤学会泌尿肿瘤研讨会(ASCO GU)上公布了Ib/II期伞式研究KEYNOTE-365的中期结果。

       2月14日,默沙东在美国临床肿瘤学会泌尿肿瘤研讨会(ASCO GU)上公布了Ib/II期伞式研究KEYNOTE-365的中期结果。

       KEYNOTE-365是一项开发标签、多中心、多队列、非随机研究,评估了Keytruda固定剂量(200mg,每3周1次)联合多种药物治疗转移去势抵抗前列腺癌(mCRPC)的疗效和安全性,计划招募400例患者,分为4个队列,每个队列单独评估结果。主要终点是安全性、前列腺特异性抗原(PSA)应答率(PSA降低50%以上视为有应答)、总应答率(ORR);次要终点包括疾病控制率、放射学无进展生存期(rPFS)、总生存期。本次ASCO GU大会上公布的是其中3个队列的结果。

       A队列:入组41例接受过多西他赛和其他一种化疗药物以及第2代抗荷尔蒙疗法治疗的患者。给予Keytruda(200mg,q3w)+Lynparza(400mg,bid)。

       结果显示,A队列的PSA应答率为12%(5/41),疾病控制率(6个月以上)29%。其中,存在可评价病灶患者的PSA应答率为14%(4/28),中位PSA进展时间为15.3周,ORR为7%(2/28,均为部分应答),疾病控制率32%;不存在可评价病灶患者的PSA应答率为8%(1/13),中位PSA进展时间为18.1周,疾病控制率23%。另外,A队列的中位rPFS为4.7个月,6个月放射学无进展生存率为48%,中位OS为13.5个月,6个月生存率为73%。

       安全性方面,A队列患者发生3或4级治疗相关不良事件的患者比例为49%,其中最常见(≥10%)的是贫血(27%)。免疫介导相关的不良事件发生率为49%,多为1或2级,其中最常见的是甲状腺机能减退。有1例患者死于不明原因的治疗相关不良事件。

       B队列:入组72例既往接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗但未接受过化疗的患者,给予Keytruda(200mg,q3w)+多西他赛(75mg)+泼尼松(5mg, bid,口服)。

       结果显示,B队列的PSA应答率为31%(22/72),疾病控制率(6个月以上)57%。其中,存在可评价病灶患者的PSA应答率为22%(8/36),中位PSA进展时间为24.1周,ORR为14%(5/36,均为部分应答),疾病控制率50%;不存在可评价病灶患者的PSA应答率为39%(14/36),中位PSA进展时间为30.4周,疾病控制率64%。另外,B队列的中位rPFS为8.3个月,6个月放射学无进展生存率为79%,中位OS数据尚未成熟,6个月生存率为96%。

       安全性方面,B队列患者发生3~5级治疗相关不良事件的患者比例为36%,其中最常见(≥10%)的是粒细胞减少性发热(12%)。免疫介导相关的不良事件发生率为33%,其中最常见的是注射部位反应(11%)、大肠炎(10%)。有2例患者死于治疗相关的肺炎。

       C队列:入组69例既往接受过阿比特龙但未接受过化疗的患者。给予Keytruda(200mg,q3w)+恩杂鲁胺(160mg,qd,口服)。

       结果显示,C队列的PSA应答率为26%(18/69),疾病控制率(6个月以上)33%。其中,存在可评价病灶患者的PSA应答率为40%(10/25),中位PSA进展时间为18.4周,ORR为20%(CR 8%,2/25; PR 12%, 3/25),疾病控制率32%;不存在可评价病灶患者的PSA应答率为18%(8/44),中位PSA进展时间为12.4周,疾病控制率34%。另外,C队列的中位rPFS为6.1个月,6个月放射学无进展生存率为59%,中位应答持续期8.3个月,75%的患者的应答时间可以持续6个月以上,中位OS数据尚未成熟,6个月生存率为91%。

       安全性方面,C队列患者发生3或4级治疗相关不良事件的患者比例为41%,其中最常见(≥10%)的是皮疹(10%)。免疫介导相关的不良事件发生率为41%,其中最常见的是重度皮肤反应(20%)、甲状腺机能减退(13%)。未见患者死于治疗相关的不良事件。

       基于上述3个队列的临床数据结果,默沙东近日宣布启动3项新的前列腺癌关键III期临床研究,受试药物分别是Keytruda+Lynparza(KEYLYNK-010, NCT03834519),Keytruda+多西他赛+泼尼松(KEYNOTE-921, NCT03834506),Keytruda+恩杂鲁胺(KEYNOTE-641, NCT03834493)的组合。

       前列腺癌是一种男性雄激素依赖的肿瘤,雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展。传统的内分泌治疗包括去势治疗以阻断睾丸来源的雄激素(手术切除双侧睾丸切除、注射戈舍瑞林等)、抗雄治疗(口服抗雄药物)以阻断肾上腺来源的雄激素。但随着疾病的进展,虽然睾丸和肾上腺来源的雄激素被阻断,但是肿瘤细胞自身生物合成雄激素的能力提高,发生突变的雄激素受体(AR)对于低水平的雄激素更加敏感,仍然可以驱动疾病进展,此时的疾病状态就是去势抵抗阶段的前列腺癌(CPRC)。

       默沙东之前针对前列腺癌已经在进行的临床试验包括II期KEYNOTE-199研究(Keytruda单药研究),以及与阿斯利康联合开展的III期PROfound 研究(Lynparza单药研究)和PROPEL研究(Lynparza+阿比特龙一线治疗mCRPC)。

       瞄准前列腺癌的PD1企业并非只有默沙东一家。BMS在2017年同样与Clovis Oncology 合作启动了一项Opdivo+Rubraca(PARP抑制剂)的II期研究,而且BMS针对前列腺癌也有一系列类似的Opdivo与化疗药物或抗雄药物联用的临床试验正在进行中。

       在本次ASCO GU大会上,BMS公布了PD-1+CTLA4用于接受过一线抗雄治疗但未接受过化疗的前列腺癌患者的II期 CheckMate-650 研究的期中分析数据,ORR为25%。强生也宣布其PARP抑制剂Zejula在一项针对BRCA突变前列腺癌患者的II期研究中获得了40%的应答率。

       不过在启动上述新的3项III期研究之后,默沙东目前是在前列腺癌领域开展规模PD-1/PD-L1临床研究的企业,也是唯一在III期研究中将OS作为共同终点的企业。默沙东在前列腺癌领域的决心可见一斑,其首席医学官Roy Baynes认为:已有数据显示了Keytruda可以成为前列腺癌基础疗法的潜力。

       从全球范围看,前列腺癌是男性第2大常见的肿瘤类型,大约有1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌,2018年全球大约有130万例新确诊患者。美国2019年预计将会有17.465万例患者被确诊为前列腺癌。大约20%的患者会在确诊后5年内进展为去势抵抗前列腺癌,而去势抵抗的前列腺癌患者通常会在确诊的2年内发生转移。

       到目前为止,肺癌市场的巨大胜利帮助默沙东Keytruda的市场份额超过BMS的Opdivo,但是在发达国家肺癌的发病人数已经有明显下降,吸烟人群减少,而前列腺癌的患病人数随着老龄人群的增多而呈明显上升趋势,因此前列癌很可能是被默沙东视为肺癌之后的新主战场。

       就在前几日,默沙东还宣布了将会于近期提交Keytruda+阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌的sBLA,这也是肺癌之后,Keytruda的一个新增长点。

       

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