2019年3月28日，吉利德和Galapagos宣布其JAK抑制剂filgotinib在两项III期临床试验取得积极数据，安全性成为filgotinib的亮点，有望是继Xeljanz、Olumiant和upadacitinib后第4款FDA批准用于治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂。

       类风湿性关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，它可能影响患者多个关节的功能。氨甲喋呤（MTX）通常是RA的一线疗法，随后是TNF、IL-6及其他类型抑制剂（如abatacept、rituximab和tocilizumab等），以及非受体酪氨酸激酶（JAK）抑制剂。

       JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，其与转录因子STAT共同组成信号通路，参与到细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。研究表明，JAK激酶依赖性细胞因子与许多炎症性和自身免疫性疾病的发病机制相关，其中就包括RA。

       2019年3月28日，吉利德（Gilead）和Galapagos联合研发的JAK1选择性抑制剂filgotinib，在治疗中重度活动性RA的两项III期临床试验（FINCH 1和FINCH 3）中达到主要终点，并获得优秀的安全性数据。

       临床III期试验FINCH 1比较了接受MTX治疗的同时，分别接受filgotinib、修美乐（Humira，adalimumab）和安慰剂治疗的疗效。与安慰剂相比，两种剂量filgotinib（100mg、200mg）患者组的关节疼痛或肿胀都取得了20%的缓解（ACR20）。

       （图片来源于参考1）

       临床III期试验FINCH 3中，研究了filgotinib作为单药疗法或与MTX联用，治疗未接受过MTX治疗的RA患者。试验结果表明，与MTX单独用药相比，filgotinib与MTX联用可以显著提高患者达到ACR20的比例。此外，两项III期研究患者关节疼痛或肿胀都取得了ACR50和ACR70缓解。

       （图片来源于参考1）

       目前已上市用于治疗RA的JAK抑制剂有两种，Xeljanz（tofacitinib）和Olumiant（baricitnib），此外AbbVie研发的JAK1抑制剂upadacitinib已于2018年12月向FDA递交上市申请，且可能会在2019Q3上市。

       Filgotinib将会是第4款治疗RA的JAK抑制剂，但对于其获批日期有两种说法，最快是2020年，但如果FDA要审查filgotinib的安全性研究Manta，其上市时间很有可能会推迟到2022年。由于在动物试验中，研究人员发现超过200mg的filgotinib会导致动物精子数量的减少，Manta就是按FDA要求进行的，关于filgotinib与男性生育能力的临床试验。

       2018年9月，filgotinib的疗效曾在III期临床试验FINCH 3得到证实，除了验证filgotinib的疗效，FINCH 1和FINCH 3更多地关注安全性数据。考虑到安全性，Xeljanz和Olumiant的说明书中都是带有黑框警告，且FDA批准的均是剂量用药，upadacitinib的30mg剂量也是不被看好，filgotinib以什么剂量获批还是未知。

       *：DVT/PE：深静脉血栓/肺栓塞

       临床数据表明，JAK抑制剂治疗RA时通常伴有严重的副作用，如带状疱疹、严重感染和DVT/PE等的发生，而filgotinib在安全性上具有明显的的优势，这有可能使其成为"best-in-class"。

       但是，比较upadacitinib和filgotinib的临床试验Select-Early和Finch 3可以发现，与MTX单独用药相比，upadacitinib可以提高20%的ACR20缓解，而filgotinib低于10%。Upadacitinib的优点在于疗效，filgotinib的优点在于安全性，如何用药就需要平衡疗效和安全性。

       参考来源：

       1.Gilead earns needed trial win as arthritis drug succeeds in 2 studies

       2. Galapagos flies with more Finch data

       作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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