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A型血友病基因疗法SB-525临床试验再次取得优异数据,问鼎最佳

https://www.cphi.cn   2019-07-08 10:29 来源:CPhI制药在线 作者:知行

2019年7月5日,Sangamo/Pfizer公布其在研A型血友病基因疗法SB-525最新I/II期Alta临床数据。本文概述了SB-525 I/II期临床Alta的最新数据,以及A型血友病候选基因疗法Valrox和SPK-8011。

       Sangamo

       2019年7月5日,Sangamo/Pfizer公布其在研A型血友病基因疗法SB-525最新I/II期Alta临床数据,最近2名高剂量SB-525(3e13 vg/kg)患者组的凝血因子VIII水平快速升高,且其中1名患者的凝血因子VIII已达到正常水平。本文概述了SB-525 I/II期临床Alta的最新数据,以及A型血友病候选基因疗法Valrox和SPK-8011。

       血友病主要分为A型和B型,分别由凝血因子VIII(FVIII)和凝血因子IX(FIX)缺乏或异常引起的凝血障碍,其中A型约占先天性出血性疾病的85%,发病率大约为B型的4倍。

       传统的血友病治疗方法主要为每周多次补充凝血因子,2018年10月FDA批准创新疗法--双抗Hemlibra治疗体内不含FVIII的A型血友病患者,但相对于每周/2周/4周1次注射治疗的Hemlibra,人们更加期待"一劳永逸"的基因疗法。

       SB-525是一款由Sangamo和Pfizer合作研发的A型血友病基因疗法,其由携带FVIII基因的AAV6载体组成,通过一种专有的、合成的、肝 脏特异性的启动子驱动转录,已被FDA授予孤儿药、快速通道和再生医学先进疗法认定。根据今年4月公布的临床I/II期Alta的中期数据,SB-525展现了剂量相关的FVIII水平增加,并且最高剂量时(3e13 vg/kg)患者恢复正常水平的FVIII。

       2019年7月5日,Sangamo/Pfizer再次公布SB-525临床I/II期Alta的最新数据,治疗24周时前两后接受3e13 vg/kg SB-525治疗的A型血友病患者表现持续、正常的FVIII水平,后入组的2名患者接受3e13 vg/kg SB-525治疗后的FVIII水平快速增加,且其中1名患者的FVIII水平已恢复至正常水平,发现剂量依赖效应。

       Alta是一项开发标签的、剂量递增的I//II期临床试验,评价SB-525治疗A型血友病的安全性和耐受性,包含4个剂量梯度9e11(n=2)、2e12(n=2)、1e13(n=2)和3e13(n=4)vg/kg,目前共入组10名患者,平均年龄31岁。Sangamo/Pfizer正准备入组第11名患者,预计分至3e13 vg/kg剂量组。

Alta

       对不同剂量组进行显色分析表明,SB-525治疗A型血友病的疗效具有剂量依赖效应,高剂量(3e13 vg/kg)组患者体内的FVIII水平最高。3e13 vg/kg SB-525组治疗第24周时,患者7和患者8的FVIII水平继续维持在正常水平。新入组的患者9和患者10,接受3e13 vg/kg SB-525治疗后与患者7和患者8保持类似的FVIII增速,且第7周时患者10的FVIII水平已达正常水平。

FVIII水平

       FVIII水平(IU/dL)

       除去上述FVIII水平的增加,治疗3周后,3e13 vg/kg SB-525组的4名患者均没有出现任何流血事件,且仅有1名患者接受了凝血因子替代性治疗,但在6名低剂量SB-525组有5名患者出现流血事件。

流血事件

       安全性数据,Alta试验发现了与SB-525治疗相关的严重不良事件。在高剂量3e13 vg/kg患者组,其中一名患者注射SB-525治疗6小时后出现3级低血压和2组发热,其他低剂量组均未发现低血压事件。

安全性数据

       迄今为止,SB-525展现的数据表明其与竞争对手Valrox处于同一起跑线上,Valrox的II期临床数据显示高剂量(6e13 vg/kg)治疗25周时患者FVIII水平处于60%的正常范围。

       Valrox(valocogene roxaprovec)是Biomarin开发的一款AVV基因疗法,与SB-525作用机理类似,预计在2020年年末获批。III期临床GENEr8-1研究中,接受6e13 vg/kg Valrox治疗的20名患者中,7例患者在第23-26周时FVIII水平达到40 IU/dL的预先规定标准,但这一水平要低于2017年一项II期临床的疗效(50-150 IU/dL)。

       另外,对该II期临床的跟踪研究发现,治疗3年后6e13 vg/kg Valrox组患者体内FVIII水平下滑到20-30 IU/dL,Biomarin推测8年后患者体内FVIII水平会在5 IU/dL以上。虽然这对于FDA批准Valrox影响不大,但却很难保住"一次注射,终身受益"的名头。

6e13 vg/kg Valrox组患者FVIII水平

       6e13 vg/kg Valrox组患者FVIII水平

       Sangamo相信SB-525比Valrox具有更好的耐受性,如果仅比较前期的FVIII数据,这点是毋庸置疑的,但还需要用长期数据支持这一点。

       A型血友病基因疗法共有3位重要玩家,除去上面提到的SB-525和Valrox,还有Spark研发的SPK-8011,其两样是以AAV为载体递送FVIII的基因疗法。就目前的临床试验面言,SPK-8011的最高剂量为2e12 vg/kg,远低于SB-525和Valrox的最高剂量;一项入组12名患者的I/II期临床研究中,2e12 vg/kg SPK-8011组有2名患者出现免疫原性,且该组患者的FVIII未能恢复到50-170 IU/dL的正常水平,仅为30 IU/dL。

       如果对SB-525、Valrox和SPK-8011进行排名,Valrox会是第一款获批的,SB-525可能会以其长期耐受性和无需其他FVIII补充剂的优势后来居上,而SPK-8011目前还处于末位。

       参考来源:

       1.Two more patients bolster Sangamo's haemophilia A gene therapy

       2. Biomarin、Sangamo、Pfizer官网

       作者简介:知行,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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