微卫星稳定（MSS）型肠癌约占晚期肠癌的95%，这类患者的免疫治疗一直是难以破解的困局。不同于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺失（dMMR）型肿瘤，免疫治疗对MSS型肠癌几乎无效，如何将这类肿瘤从“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，是业界正在探索的方向。今年ASCO年会上公布的一项Ⅰb期研究REGONIVO，以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，为MSS肠癌带来了33%的客观缓解率，MSS型肠癌免疫治疗困局的破解或许有望。特邀同济大学附属东方医院的李进教授，从作用机制到临床研究，讲述MSS型肠癌免疫治疗的最新探索。

       李进教授，上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任、主任医师、教授、博导，中国临床肿瘤学会(CSCO)理事长，亚洲肿瘤分子靶向治疗继续教育委员会(MTTC)常委，亚洲肿瘤联盟(FACO)主席，上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会药物安全专家委员会主任委员 .

       dMMR型肿瘤接受免疫治疗有效的作用机制

       李进教授： 目前，肿瘤治疗已经进入免疫靶向时代，治疗手段越来越多，治疗效果也越来越好。在此状况下，我们非常关心免疫治疗可以给各个瘤种带来怎样的获益，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、消化道肿瘤等。错配修复基因，称之为MMR，是人体内非常关键的DNA修复基因。在正常的细胞分裂、DNA复制过程中，如果发现了错配，会自动修复，即自我纠偏；但如果错配修复基因发生缺陷，如突变或缺失，其功能就会受到影响，人体就不能对DNA复制过程中的错配进行修补。错配修复基因缺失的患者分为两种，一是遗传性、家族性的，即胚系错配修复基因缺失；另一种为肿瘤特异的，在肿瘤发生发展过程中，出现错配修复基因缺失，称之为体细胞突变。当错配DNA无法进行修复时，体内会出现很多蛋白质变异，进而被人体免疫调控细胞识别。如果免疫功能正常，会将已经变异的细胞清除掉；当免疫功能下降、免疫监控能力受到损害时，就会罹患肿瘤。dMMR肿瘤之所以是免疫治疗的“热肿瘤”的原因，是因为该类肿瘤的免疫原性增强，免疫杀伤细胞或者免疫调控细胞能够主动识别这些肿瘤细胞，并进行杀伤，所以接受免疫治疗的效果会更好。因此，目前患者在接受免疫治疗时，我们会推荐其接受错配修复基因检测，如果患者的错配修复基因缺失，往往预示着其接受免疫治疗的效果较好。

       在MSS型患者中探索免疫治疗的原因

       在大肠癌中，有一类林奇综合征，这种肿瘤是遗传性的，即天生就合并错配修复基因缺失，约占大肠癌的15%左右。错配修复基因缺失的人群很容易出现恶性肿瘤，且一旦罹患肿瘤，其免疫原性很强，因此其疾病发展速度比非林奇综合征所导致的大肠癌更慢，生存期要长，大部分患者不会发展到Ⅳ期。因此，虽然在早期大肠癌中有15%的患者属于林奇综合征；但真正发展到晚期的患者中，大概只有5%为错配修复基因缺失。在其他肿瘤，包括肺癌、肝癌，错配修复基因缺失的比例低于5%。这些患者对免疫治疗的效果较好，可以推荐其接受免疫治疗；然而，还有95%的患者，该如何治疗？因此，我们需要进行更多的尝试和探索。为什么我们要关心这部分患者？首先，从治疗的手段和获益程度来看，这些患者属于弱势人群，需要我们特别关注，我们非常期望这部分患者同样能够从免疫治疗中获益。

       瑞戈非尼联合免疫治疗，“冷肿瘤”逆转为 “热肿瘤”的作用机制

       要将MSS型肠癌这样的“冷肿瘤”变成 “热肿瘤”，有如下思路。第一，我们需要探寻免疫治疗的疗效标志物，不仅限于错配修复基因，还有其他分子标志物，包括PD-L1蛋白表达水平、TMB，如果TMB高通常意味着患者的异质性较强，对免疫治疗比较敏感。第二，我们可以尝试免疫联合治疗，联合化疗、靶向治疗或其他免疫调节剂，将其从“冷肿瘤“变成“热肿瘤”，调动全身免疫细胞来杀伤肿瘤。

       免疫治疗联合靶向药物，已经进行了很多研究探索，包括联合MEK抑制剂、HER2单抗、PI3K抑制剂，以及目前比较火热的抗血管生成的TKI类药物。特别是和抗血管生成抑制剂联合，取得了较好的疗效。为什么靶向VEGFR的小分子靶向药物和PD-1单抗联合具有增敏效果呢？因为VEGFR在几种肿瘤中都高表达，包括肿瘤细胞和Treg细胞。Treg细胞表面的VEGFR是有功能的，VEGFR是一个负性免疫调节剂。当发生肿瘤时，肿瘤细胞会分泌VEGF，调高Treg细胞的功能，主动抑制免疫系统，让肿瘤细胞得以存活。因此，抗VEGFR的小分子靶向药物，不仅能够抑制肿瘤血管形成，对Treg细胞也有负性调节作用，从而调高了机体的免疫功能。此外，最近的研究发现，瑞戈非尼除了对Treg细胞起作用，对CSF-1R系统也起一定的调节作用。CSF-1R在巨噬细胞表面高表达，小鼠动物实验发现， 瑞戈非尼不但可以通过抑制VEGFR而调低Treg细胞的功能，同时也可以通过抑制CSF-1R来增强肿瘤免疫相关的吞噬作用。因此，联合瑞戈非尼，不仅可以增强T细胞活性，同时可以上调巨噬细胞的吞噬功能，从两条通路上加强PD-1单抗的疗效。

       REGONIVO研究，实现MSS型肠癌治疗新突破

       在今年的ASCO会议公布的Ⅰb期研究REGONIVO，采用瑞戈非尼联合PD-1单抗，用于MSS型胃癌和大肠癌，取得了突破性的进展。研究共入组50例患者，其中胃癌25例，结直肠癌25例，除1例肠癌患者为MSI-H，其他均为MSS型。结果显示，中位治疗持续时间6.1个月，总体人群的客观缓解率（ORR）达40%，其中胃癌患者的ORR为44%，肠癌为36%，除去1例MSI-H肠癌患者，MSS型肠癌患者中ORR仍高达33%（图2）。总体患者的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，胃癌和肠癌分别为5.8个月和6.3个月。我相信瑞戈非尼联合PD-1单抗这种方式，未来会在胃癌和肠癌治疗上取得突破。