随着国家创新药政策的出台，科研院所和药品研发企业对新药的研发热情不断，对新药药理毒理与成药性的研究，在切实保障有价值的新药尽快上市同时，提高患者用药安全和生活质量。

       成都华西海圻医药科技有限公司高级项目经理段嘉川先生结合十余年的行业从业与新药研发经验，从药代和毒理性研究解释新药的成效性，分享新技术药物带来的挑战与解决方法。

       01

       新药研发成药性评估

       新药系指未曾在中国境内外上市销售的药品。传统的新药研发需通过标靶研究、药物筛选、先导化合物的发现与结构的优化、临床前研究候选化合物确认四个基本阶段，是一个消耗巨大财力、物力、人力的过程，困难重重；如何通过现有技术和掌握安全性评估的知识去优化这个过程，显得非常的关键。

       传统的新药研发模式逐渐发生转变，很多新药研发希望在临床阶段结合药物临床研究的药理毒理研究结果，更早期的在研发阶段将不适合的药物排除在新药研发管线之外。自然，这就对新药成药性提出了极高的标准要求，需要拥有非常丰富的经验在才能够在优化过程阶段给出正确的指导。

       众所周知新药研发和早期筛选的评估原则；在新药研发的原则里，最重要的一是安全，二是有效，三是质量可控；与成药性评估关联较大的新药筛选原则里，同样存在三点重要因素，第一是正确的靶点，明确疾病与靶点的关系，明确药物针对治疗药物具备的有效性，靶点具有可用的可预测的生物标识；第二是正确的组织，化合物开发出来需要在体内有生物利用度，给药后药物能够到达给药部位即达到靶点组织；第三是正确的安全性，明确安全性的界定，观察**反应剂量，帮助后续研发；三点结合更好地对新药在研发早期阶段的成药性进行评估。

       02

       改良型新药的研发

       改良型新药是对已上市的药品在结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等方面进行改进优化，使其具有明显的临床优势的药品。目前改良型新药已成为全球新药研发的主流，改良型新药包含4种情形，即结构优化（2.1类）、制剂创新（2.2类）、新复方制剂（2.3类）、老药新用增加新的适应证（2.4类）。

       目前改良型新药，强调差异化研究，突出临床研究优势。在实验设计过程中根据已有的增效、减毒等立题依据、优势提供相应的药效学和药理学经验。首选推荐药代动力学研究，根据药代动力学研究的结果判断后续药物的**、设定临床方案。最典型的例子当属阿曲库铵，通过光学异构体拆分，将其结构改成顺阿曲库铵，减少组胺的释放，从而增加对组胺的研究；其次是根据已知的活性成分，增加新的给药途径，对药物生物分布变化和**变化情况作全面研究。以上两点充分说明改良型新药降低了新药研发风险，同时对药代动力学研究提出了高要求。

       此外，值得关注的还有已知活性成分你的新适应证，例如我国应用最多的、国家重视度较高的儿科用药，因儿童各器官发育存在差异，导致身体发育不全，这就要求儿科用药设计时需要考虑相关的法律法规、药物在动物体内与人体内发生反应的对应时间点，对应发育阶段等。

       改良型新药强调立题依据需要有关键的临床需求，针对不同的药物有不同的设计点，根据不同的设计依据进行相关的实验设计，从而可衍生出新技术药物。

       03

       新技术药物的挑战

       新技术药物除了生物制剂以外，还有传统的靶向到免疫治疗、改善微环境的治疗，即时下火热的CAR-T治疗等。对于免疫治疗，很多肿瘤免疫相关产品与人体不相结合怎么办？这就需要通过不同新的方法和新的技术进行研究。

       美国FDA白皮书中有解释相关的新方法、新技术和新工具。由于不能进行预测，一般发现**反应较大药物，可通过细胞因子释放决定人体**反应；因此很多国家将此指标作为临床计量的考量，即更低反应。2017年EMA发布了“生物类似药指导原则”，推荐最小反映剂量，降低生物技术药物临床使用风险。主要是通过体外细胞因子释放，利用人体的血液进行相关研究，保证药物的安全性。据统计，FDA的32项肿瘤免疫系统中，84%进行了独立的CRS临床试验。

       总而言之，无论是化药、生物制剂，还是改良型新药，药理、药代动力学以及药物的毒理性试验必不可少，并依据其研究结果判断是否成药以及设定在临床上的使用；虽然新技术药物由于安全性与传统药物存在较大差异，带来诸多挑战，但是明确药物独立研究与评价基本技术要求，获取基本数据支持新药开发，控制开发风险，保证药物高效安全开发，是医药研究者必须遵守的。