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浅谈转移性激素敏感性前列腺癌疗法 Xtandi+ADT组合疗法有望挑战阿比特龙一线治疗地位

https://www.cphi.cn   2019-09-02 11:21 来源:CPhI制药在线 作者:Dopine

8月22日,FDA接受了安斯泰来和Medivation公司(2016年被辉瑞收购)合作开发的雄激素受体拮抗剂Xtandi,联合雄激素剥夺治疗(ADT)用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的补充新药申请(sNDA),并授予其优先评审资格。

       8月22日,FDA接受了安斯泰来和Medivation公司(2016年被辉瑞收购)合作开发的雄激素受体拮抗剂Xtandi,联合雄激素剥夺治疗(ADT)用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的补充新药申请(sNDA),并授予其优先评审资格。如若Xtandi的sNDA顺利获批,Xtandi将有望挑战阿比特龙在mHSPC治疗领域的一线地位。

       前列腺癌常被形容为"沉默的杀手",早期不易被发现,确诊时大部分已经处于晚期,癌细胞已经转移到前列腺以外的其他部位,其中转移性前列腺癌(mPC)又可以分为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)和转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在mPC患者中,有相当一部分患者属于mHSPC,mHSPC一般会在1-3年内进展为mCRPC,预后一般较差。调查数据显示2019年美国大约有4万mHSPC患者,国内新诊断的mPC患者大多处于mHSPC阶段,如何尽早让这部分患者得到充分治疗,延长生存期成为了临床焦点。

       阿比特龙脱颖而出,联合ADT成为国内外mHSPC的一线治疗方案

       从20世纪40年代开始,从单纯ADT到雄激素阻断治疗(CAB),再到化疗药物多西他赛、阿比特龙等药物的加入,mHSPC的治疗方案历经了几代探索。2017年,LATITUDE和STAMPEDE两项大型临床研究证实,针对mHSPC患者,阿比特龙联合ADT方案能显著降低患者的死亡风险,且安全性良好。

       其中STAMPEDE研究观察了高危新诊断转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌(mHNPC,绝大多数是mHSPC)患者起始长期ADT时加用阿比特龙的疗效,结果显示:加用阿比特龙组患者OS明显提高,死亡风险降低37%,治疗失败风险降低71%,且安全性良好;LATITUDE研究是一项包括1199例高危mHSPC患者的Ⅲ期随机、双盲研究,主要终点是OS(总生存)、rPFS(影像学无进展生存),中位随访51.8个月。最终研究结果显示:与对照组相比,阿比特龙显著延长高危mHSPC患者中位OS( 53.3个月VS 36.5个月),死亡风险降低34%;且阿比特龙明显延长mHSPC 患者的rPFS(33.0个月vs 14.8个月),显著降低影像学进展或死亡风险54%。而且阿比特龙与ADT联合治疗与单独ADT治疗相比,可以显著改善患者的生活质量,如延缓疼痛、疲乏进展,延长或维持至生活质量下降的时间,持续改善总体健康状况,推迟症状性骨相关事件发生和化疗类药物的应用。

       随着上述两项重磅研究结果的公布,2018年国内外指南迅速将阿比特龙写入mHSPC的一线治疗推荐当中。今年4月份,美国国家综合癌症网络(NCCN)发布的前列腺癌诊疗指南2019.V2版对mHSPC的治疗作出明确推荐(详见下图):1)阿比特龙联合泼尼松+ADT方案推荐用于所有类型的mHSPC患者的临床治疗(1类证据);2)阿比特龙联合甲泼尼龙+ADT的方案作为mHSPC患者的补充治疗(证据等级2B);3)ADT+多西他赛治疗方案仅被推荐用于高肿瘤负荷的mHSPC患者。

一线治疗方案

       Xtandi联合ADT治疗mHSPC效果显著,有望挑战阿比特龙一线治疗地位

       此次安斯泰来和辉瑞提交Xtandi的sNDA是基于两项名为ARCHES和ENZAMET的III期研究数据。其中ARCHES研究包括1150例mHSPC患者,数据显示:与安慰剂+雄激素剥夺疗法(ADT)相比,Xtandi+ADT将mHSPC患者的放射学进展或死亡风险降低61%,将更多患者的前列腺特异性抗原(PSA)降低到无法检测到的水平,安全性方面,Xtandi与之前治疗CRPC的临床研究一致。Xtandi+ADT治疗组3-4级不良事件(AE)发生率为23.6%(对照组24.7%),安慰剂+ADT方案组为24.7%,且没有发生意料之外的AE;而ENZAMET研究包括1125例mHSPC患者,旨在评估与ADT+非甾体抗雄激素(NSAA)相比,Xtandi+ADT在治疗mHSPC患者中的效果。数据显示:与NSAA+ADT方案相比,Xtandi+ADT方案将mHSPC患者的死亡风险显著降低了33%,Xtandi+ADT方案组3年OS为80%(对照组为72%),且随访期间的不良事件与疾病分期、患者年龄和试验方案的已知安全性相一致,在中位随访期为34个月时,Xtandi组合疗法组有102名患者死亡,对照组有143人死亡。

       Xtandi和阿比特龙自上市后迅速成为前列腺癌治疗领域的重磅产品,阿比特龙虽较Xtandi上市早,但2015年以后,Xtandi的年销售额就反超了阿比特龙。适应证方面,两者均可以用于治疗mCRPC,但是Xtandi还可以用于治疗nmCRPC患者,阿比特龙可以用于治疗转移性高风险去势敏感性前列腺癌(mCSPC)。Xtandi联合ADT治疗mHSPC的申请不仅在美国提交,而且也在欧洲提交了,并且EMA已于今年7月份受理了该申请。如若Xtandi联合ADT治疗mHSPC的申请获批,Xtandi则有望挑战阿比特龙在mHSPC治疗领域的一线地位,抢占阿比特龙在mCSPC治疗领域的市场份额。

       参考资料:

       [1]U.S. FDA Grants XTANDI® (enzalutamide) Application Priority Review for the Treatment of Men with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Retrieved August 21, 2019

       [2]Armstrong et al, (2019). ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.19.00799 Journal of Clinical Oncology       

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