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15.5亿美元:辉瑞大手笔购入ANGPTL3反义核酸药物

https://www.cphi.cn   2019-10-17 11:53 来源:CPhI制药在线 作者:1°C

2019年10月07日,辉瑞宣布与Akcea达成AKCEA-ANGPTL3-LRx产品授权协议,即:1. 辉瑞获得AKCEA-ANGPTL3-LRx全球开发、商业化权益,全权负责产品2期以后的开发和商业化;2. Akcea 和 Ionis将获得2.5亿美元首付款, 13亿美元里程碑金,外加销售提成。

       2019年10月07日,辉瑞宣布与Akcea达成AKCEA-ANGPTL3-LRx产品授权协议,即:1. 辉瑞获得AKCEA-ANGPTL3-LRx全球开发、商业化权益,全权负责产品2期以后的开发和商业化;2. Akcea 和 Ionis将获得2.5亿美元首付款, 13亿美元里程碑金,外加销售提成。

       截止目前,靶点ANGPTL3的降血脂作用已获得流行病学、临床试验数据支持,预计将会是继PCSK9后又一个极具市场潜力的优秀降血脂靶点。ANGPTL3靶点药物中,再生元单克隆抗体药物evinacumab相对领先,辉瑞完成此15.5亿美元大手笔收购后,AKCEA-ANGPTL3-LRx也成为辉瑞降血脂管线中一个非常值得关注的药物。

       一.AKCEA-ANGPTL3-LRx临床开发进展和临床数据

AKCEA-ANGPTL3-LRx结构和序列

       AKCEA-ANGPTL3-LRx结构和序列

       数据来源:DOI: 10.1056/NEJMoa1701329

AKCEA' pipeline

       AKCEA' pipeline

       值得关注的进展

       AKCEA-ANGPTL3-LRx值得关注的一项临床试验是NAFLD,2型糖尿病患者中开展的NCT03371355,预计2020年上半年公布数据。

       AKCEA-ANGPTL3-LRx的1/2期临床数据

       安全性和耐受性良好

       NCT02709850数据表明, 目前批露的数据显示,无注射部位不良反应,AKCEA-ANGPTL3-LRx具有良好的安全性和耐受性。

安全性和耐受性良好

       数据来源:DOI: 10.1056/NEJMoa1701329

安全性和耐受性良好

       数据来源:DOI: 10.1056/NEJMoa1701329

       AKCEA-ANGPTL3-LRx显著降低血脂水平

       ANGPTL3,甘油三酸酯,LDL-胆固醇和总胆固醇水平呈现剂量依赖性的降低!详见文章《Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides》.

AKCEA-ANGPTL3-LRx显著降低血脂水平

       数据来源:DOI: 10.1056/NEJMoa1701329

       二.ANGPTL3已成为一个确证的靶点

       ANGPTL蛋白是一类分泌蛋白,其在血脂代谢中发挥关键作用,目前ANGPTL3的降血脂作用已获得流行病学、临床试验数据支持,关键有以下几点:

       1. ANGPTL3突变与人的三酰甘油水平显著相关[1]

       2. ANGPTL3纯合子功能缺失患者中,其均具有广谱的低脂血症[2](低LDL-C、HDL-C和三酰甘油)、健康状况良好且正常生育;

       3. ANGPTL3功能失活突变体显著降低心血管疾病发病率[3]

       4. ANGPTL3靶点药物中,evinacumab[4]和AKCEA-ANGPTL3-LRx的已有临床数据支持ANGPTL3完成了概念性验证,两款药物具有良好的安全性、耐受性,同时具有十分积极的降血脂效果。

具有十分积极的降血脂效果

       数据来源[5]

       ANGPTL3与LDL-C、HDL-C和三酰甘油

ANGPTL3与LDL-C、HDL-C和三酰甘油

       Function of ANGPTL3 in lipoprotein metabolism. [6] ANGPTL3-deficiency causes enhanced activity of lipoprotein lipase (LPL) in the muscle and adipose tissue and accelerated clearance of TG-rich lipoproteins. Decreased release of free fatty acid (FFA), from adipose tissue (lipolysis), hypothetically results in scarcity of FFA substrates for hepatic de novo synthesis of TG and cholesterol, and consequently decreased lipidation of VLDL. There are no reports on whether ANGPTL3-deficiency would affect the lipidation and secretion of intestinal TG-enriched chylomicron (CM)-particles

       截至目前,ANGPTL3靶点的药物中,有两款药物值得关注,分别是再生元的ANGPTL3单抗evinacumab,辉瑞的AKCEA-ANGPTL3-LRx药物,其中,再生元单抗的开发全球领先,已获得FDA突破性疗法认定,预计会是first-in-class,最近,再生元evinacumab公布3期积极顶线数据,数据显示纯合子型家族性高胆固醇血症患者中,evinacumab vs. 安慰剂,LDL-C水平分别 -47% vs +2%。而辉瑞15.5亿美元收购的AKCEA-ANGPTL3-LRx则是另一款非常值得关注的药物,是辉瑞目前降血脂药物管线中最为值得关注的,敬请静待2020年2期临床数据。

       [1] Romeo S, Yin W, Kozlitina J, et al. Rare loss-of-function mutations in ANGPTL family members contribute to plasma triglyceride levels in humans. J Clin Invest 2009;119:70-79

       [2] Folsom AR, Peacock JM, Demerath E, Boerwinkle E. Variation in ANGPTL4 and risk of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Metabolism 2008;57:1591-1596

       [3] Wang H, Eckel RH. Lipoprotein lipase: from gene to obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E271-E288

       [4] https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-positive-topline-results-phase-3-trial

       [5] Dewey F E, Gusarova V, Dunbar R L, et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(3): 211-221.

       [6] Tikka A, Jauhiainen M. The role of ANGPTL3 in controlling lipoprotein metabolism[J]. Endocrine, 2016, 52(2): 187-193.

       作者简介:1°C,医药行业从业人员,希望自己的专业文字会越来越有温度,医药知识能够服务更多人,打破信息知识的壁垒!

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