2019年10月30日，Novartis宣布FDA部分叫停基因疗法Zolgensma鞘内给药治疗脊髓性肌萎缩2型的临床试验STRONG，其在临床前动物实验中显示背根神经节单核细胞炎症的副作用，且有时会伴有神经元退化或丢失。Novartis还表示，这次部分叫停不会影响已上市的Zolgensma和其正在进行的静脉注射临床试验。

       脊髓性肌萎缩（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种遗传性神经退行性疾病，由单基因运动神经元存活基因SMN1缺陷引起，无法产生足够的SMN蛋白，根据SMN蛋白缺失程度会造成肌肉无力甚至瘫痪。按照SMN2基因拷贝数可将SMA分为3型，其中1型SMA最为严重。

       2019年5月24日，FDA批准Novartis一次性基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）用于治疗小于2岁的SMA儿童，即1型SMA，也是最严重的SMA类型。Zolgensma是一款基因替代疗法，通过AAV9将正常SMN1基因导入患者体内，取代缺陷型SMN1基因，从而有效合成功能正常的SMN蛋白。

       Novartis将Zolgensma定价212.5万美元，成为有史以来最贵的药物。Novartis公布的2019Q3财报显示，即使是天价，自上市以来Zolgensma为公司带来1.75亿美元的收入，远高于分析师的预测。

       在这之前，Zolgensma的"丑闻"不断，获批前在一项III期临床试验中一名患儿死亡，直到9月份才证明与Zolgensma无关；获批不久后便传出动物部分临床数据篡改的新闻，后经FDA评估仍支持其继续上市，但给予警告。在那之后，FDA对Zolgensma更加严格，现在FDA又对Zolgensma出手了。

       2019年10月30日，Novartis宣布FDA部分叫停Zolgensma（AVXS-101）鞘内给药治疗2型SMA的I/II期临床试验STRONG，该决定是基于临床前动物实验中显示背根神经节（DRG）单核细胞炎症的副作用，且有时会伴有神经元退化或丢失。

       FDA部分叫停临床试验STRONG，不会影响已上市销售的Zolgensma以及AVXS-101静脉注射给药的临床试验。按照Novartis的日程安排，2020Q1将会收到CHMP的意见，2020H1收到是否上市的决定。

       STRONG是一项正在进行的、开放标签、剂量比较、多中心试验I/II期临床试验，旨在评价AVXS-101一次性鞘内给药治疗2型SMA的疗效、安全性和耐受性，入组患者按年龄进行分为两组：1）6个月以上（含6个月）、2岁以下；2）2岁以上（含2岁）、5岁以下，每组有低中高3种不同的剂量：Dose A 6.0 x 10[1][3] vg)、Dose B (1.2 x 10[1][4] vg) 和Dose C (2.4 x 10[1][4] vg)。

       FDA此次叫停的仅为STRONG试验的高剂量组。今年10月初Novartis公布了STRONG低剂量和中剂量的中期数据，结果显示，鞘内给药治疗年龄2岁以上（含2岁）、5岁以下的2型SMA患儿，随访中位时长9.3个月，患儿HFMSE得分较基线提高5.9，几乎是临床有意义阈值的两倍。HFMSE是一项临床上或临床试验中广为使用的运动功能量表，用于评测2型SMA和3型SMA不能行走和可行走患者的身体能力与运动功能。

       Novartis回顾AVXS-101相关的临床前动物实验后，表示此前并没有发现任何一例DRG炎症事件。DRG炎症可能与感官效应有关，鉴于此，Novartis详细审查所有的安全性数据，在AVXS-101鞘内给药或Zolgensma临床试验中并没有发现与感官效应相关的不良事件。

       Novartis相信AVXS-101对于患者的总体收益-风险比良好，并将继续AVXS-101静脉注射的临床研究，积极配合FDA调查，以尽快重新开展AVXS-101鞘内给药临床试验，鞘内给药是AVXS-101将患者年龄从2岁以下拓展到2岁以上的重要路径。

       参考来源：

       1.Zolgensma safety scare hits Novartis again as FDA halts spinal injection trial

       2.Novartis announces AVXS-101 intrathecal study update / Novartis官网

       作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。