制剂技术一直都在影响着国内药品的质量，不仅仿制药如此，创新药亦同。1类新药药学研究，不同阶段因目的及要求不同，给出的工艺及质量标准亦不同，且围绕的核心不仅仅在于“安全”，同时体现着“有效”和质量可控。国内的报批制度，使得制剂于I期到III期的药学研究可以存在不同，质量标准可以借此阶段进一步提升。本稿件即基于此总结如下。

       1. 剂型及产品组成

       III期要求：提供临床样品单位剂量的处方组成，明确辅料名称、用量、功能及其执行标准。如用到预混辅料需明确其组成，对于包衣材料和胶囊壳尽可能明确其组成。对于制剂中用到但最终去除的成分，也需列出。如附带专用溶剂，需按照上述要求提供其组成。对于特殊制剂，临床样品处方和给药装置应与商业化产品保持相似。

       PS：通过与I期临床药学研究要求相比，III期强调“明确辅料名称、用量、功能及其执行标准”，同时对预混辅料、特殊制剂要求了一定的信息（I期并未明确要求）。处方和给药装置仅强调保持相似，并未要求一致，但个人认为企业还是尽可能做到一致，毕竟是到了III期。

       2. 产品开发

       III期要求：简要描述剂型、规格、处方、工艺开发过程。对于发生药包材相互作用风险高的制剂（如吸入制剂、注射剂、眼用制剂以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。对于需要临用现配制的产品，需提供相关的稀释配伍稳定性研究信息以及配制方法。对于特定人群（如儿童）用药，药品成分、剂型和给药装置（如有）应安全，并适用于该特定人群。

       PS：要注意剂型、处方、规格、生产工艺是否存在重大变更，如存在，须提供桥接研究内容；同时，对于无菌制剂，如灭菌工艺发生变更，需对变更的合理性进行说明。该部分最为关注的问题即“变更”，这也进一步体现药学开发以临床安全为核心，并且支撑、服务于临床使用的产品的开发思路，对于可能影响临床应用效果的关键质量属性应充分研究并提供足够的信息。

       3. 生产

       生产商

       III期要求：列明所有与临床样品生产（包括生产、包装、检验放行）相关的厂商名称及完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的职责。

       PS：同原料药问题相同，I期临床样品通常1个厂商即可完成供样；当进入到III期临床阶段，临床供样工作显著增加（万一再遇到工艺困难的品种...），很容易出现多个厂商共同生产的情况。故，需要对所有生产厂商提供信息，以备案。

       批处方

       III期要求：提供临床样品批处方（如可能，注明批量或批量范围），列明各成分名称、用量。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也需列出。

       PS：处方筛选、优化、确定、小试、中试、转移等工作完成之后，随着临床供样的开始，自然会形成批处方。这里要注意，在完成多批的临床样品批后，要尽可能的随时总结，最好形成报告，利于对处方的理解；同时注意变更问题，要充分评估变更等级。

       生产工艺和过程控制

       III期要求：提供临床样品的生产工艺流程图和生产工艺描述，以及相关的过程控制。如采用了非常规生产工艺，需详细描述。对于无菌制剂，需提供较为详细的灭菌工艺及过程控制。

       PS：该部分内容为常规对生产工艺的要求，相比于NDA申报时，对生产工艺的描述，包括必要的过程控制要求，还是允许具有足够的灵活性，以便在后续产品继续开发、规模放大直至完成商业化生产的过程中顺利衔接。工艺流程图及工艺描述是在最初I期临床申报时即完成的，但并未强烈要求过程控制，毕竟I期临床样品的要求为“提供质量合格的样品”；无菌制剂在I期仅提供保证措施即可；而非常规生产工艺，一般需要结合原料药的性质、制剂的性质以及工艺自身特性来确定是否为非常规生产工艺，这要求申请人对拟申请的产品特性及工艺目标具有深入的理解。

       关键步骤和中间体的控制

       III期要求：如已确定生产的关键步骤，需提供关键步骤的工艺参数控制范围；如已对制剂中间体进行控制，需提供其标准。对于制剂中间体，如需贮存，需明确贮存条件和可贮存时间，必要时提供支持性研究结果。

       PS：通常根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。I期对中间体的要求相对不高，重点是成品，但到了III期，对于关键工艺参数、关键中间体，最好形成标准和控制，利于后期的NDA。

       工艺验证/评价

       III期要求：通常不需要提供工艺验证信息。如采用非常规生产工艺，需提供足够的信息评估工艺的稳定性和可控性。其中，如采用非常规灭菌工艺，需提供足够的信息评估产品的无菌保证水平。

       PS：同原料药研究模式相似，新药的I~III期临床样品对应的工艺，整体处于确认阶段，由于生产批次及批量的限制，很少能进入验证的阶段。当然，如果批次足够多、批量足够大，可以形成工艺验证，对于药学研究来说，自然是最好的。但须考虑进度和成本。

       4. 辅料控制

       III期要求：如所用辅料执行药典标准，需列明生产商、基本信息（如型号、来源、组分等）、具体执行的药典标准（比如中国药典Ch.P、美国药典USP，欧洲药典Ph.Eur，日本药典JP等）。如所用辅料执行其他行业标准或者企业标准，需列明具体标准，描述主要项目采用的方法。对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应按照关联申报要求提供相关信息或者进行关联申报。对于人源/动物源性辅料，应声明无安全性风险。

       PS：辅料问题，已经是严重制约国内制剂发展的重要因素之一；不仅国内，对于全球来说，对于制剂辅料的关注度都在历年提升。对于创新制剂来说，是非常有可能使用到国内外制剂中均未曾使用过的全新辅料，此时应按照关联申报要求提供相对完整的信息，确保全新辅料的安全有效。原则上使用全新辅料应该在申报临床时即进行关联申报。

       5. 质量控制

       质量标准

       III期要求：以表格形式提供制剂的放行标准及货架期标准（如适用），包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。通常，检测项目至少应包含鉴别、降解产物和含量测定。此外，还应包含针对剂型的特定检查项目和限度要求（如口服固体制剂的溶出度/崩解时限，含量均匀度检查等；注射剂的pH值、细菌内毒素和无菌检查等）。如附带专用溶剂，需提供专用溶剂的质量标准。

       PS：I期要求比较宽松，仅要求应提供初步的质量标准。说明检查项目可接受的限度、分析方法、代表性图谱。但到了III期，通常需提供质量标准中列出的主要控制项目的具体分析方法；如采用色谱方法，常需明确色谱条件，包括色谱柱类型、流动相系统、洗脱程序、检测器类型及参数等。

       分析方法

       III期要求：提供具体分析方法（如采用色谱方法，需明确色谱条件）。

       PS：I期仅要求根据剂型、产品特点等设置适宜的质控项目和分析方法。但到了III期，指南已明确要求分析方法，必须具体。

       分析方法的验证

       III期要求：以表格的形式总结方法学验证结果，需提供典型图谱。如选择药典方法，需提供药典方法适用性确认信息。

       PS：I期要求在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等关键项目的验证信息。到了III期，通常应对分析方法进行相应的验证，但由于不同申请人的研发和注册申报策略有所不同，有的企业可能在进入临床Ⅲ期试验前尚未进行系统方法学验证，仅有部分验证信息。

       批分析

       III期要求：更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次（必要时）、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、处方工艺（可以代号形式提供）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号形式提供）、控制限度以及实测结果。提供可代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。

       PS：I期要求提供关键研究批次（如用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的检验报告书，但到了III期则需汇总之前所有关键批次的信息，尤其是注册相关、临床相关的批次，从而形成一个大的汇总，可以清晰的了解工艺的稳定性，以及杂质的整体走向。

       杂质

       III期要求：提供制剂中存在但未涵盖在S.3.2项下的杂质信息，包括杂质名称和/或代号、结构、降解途径、安全性支持限度等。对于结构尚未阐明的超过鉴定限度的杂质，也需提供相对保留时间、是否在标准中作为特定杂质控制、安全性支持限度等信息。

       PS：到了III期，首先要补充存在且原料药部分未列出的杂质信息，这里最为重要的即降解相关杂质。基于对降解途径的深入研究，方便申请人和审评人员充分地理解包括潜在降解产物在内的各种降解杂质，同时也更容易明确各类降解杂质的安全性支持限度。即使是那些未知结构的特定杂质，也应该予以特别关注，汇总相关信息，如不同色谱分析条件下的相对保留时间、是否在标准中作为特定杂质控制、安全性支持限度等信息。

       质量标准制定依据

       III期要求：说明可能影响有效性和安全性的检测项目和可接受限度的设定依据。如不制定针对剂型的常规检查项目，需说明其合理性。

       PS：强调，需要说明相对于Ⅰ/Ⅱ期临床标准，Ⅲ期临床质量标准变更的内容。如涉及质量标准放宽（比如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据；如研究进程中涉及方法重大变更，需提供变更前后必要的支持性研究信息。

       6. 对照品

       III期要求：对于自制对照品建议提供来源、制备或纯化方法、必要的结构鉴定、标化方法和标化结果。对于外购对照品，需说明来源并提供说明书和批号。如S.5中已涵盖，可不重复提供。

       PS：通常在S.5中已涵盖。

       7. 包装系统

       III期要求：提供III期临床样品采用的包装系统（包括直接接触药品的内包装以及具有功能性的外包装）以及执行标准。对于高风险制剂（如吸入制剂、注射剂及眼用制剂等）采用的包装系统，需提供所有组件的生产商、执行标准。对于新材料、新结构、新用途的药包材，需按照关联申报要求提供相关研究信息或进行关联申报。

       PS：I期要求列明直接接触包装材料的信息和贮存条件；对于新材料、新结构、新用途的药包材，需提供信息并按照要求进行关联申报。到了III期，通常已经具有相对明确的包装系统，该包装系统可能与未来商业化包装基本一致，但也有可能有所不同，如常见口服制剂Ⅲ期临床试验阶段采用高密度聚乙烯瓶包装，而最终的商业化生产可能采用铝塑泡罩包装。但对于采用特殊给药装置的高风险制剂产品，如吸入制剂等，Ⅲ期临床试验样品采用的装置应尽可能与商业化产品保持一致，因为这类产品的包装系统可能直接影响产品的临床使用有效性及安全性，选择一致的包装系统能够更好地支持未来产品上市。

       8. 稳定性

       III期要求：以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结果，列明稳定性批次的批号、批量、生产地点、生产日期、处方工艺（可以代号表示），各稳定性研究使用的分析方法（可以编号表示）。提供关键项目（如有关物质等）的代表性图谱（如起点、已完成最长时间点、质量发生明显变化的时间点等）。基于药物特点，可能需要提供高温、高湿、光照、氧化以及低温/冻融试验条件下的稳定性信息。基于以上研究结果，提出临床样品的贮存条件、拟定的有效期和有效期延长计划。对于临床中需稀释配伍使用的产品，需提供稀释配伍稳定性研究信息；对于多剂量包装（口服固体制剂除外），需提供必要的包装开启后稳定性研究信息。此部分信息应能支持临床方案中的用法。为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。

       PS：上述III期要求已非常清晰，这里在介绍下I期要求。I期要求应提供制剂稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性样品（如动物药理毒理学研究样品、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究资料，应提供关键项目的代表性图谱。稳定性数据应能支持制剂的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。

       9. 小结

       综上，通过对原料药的理解、对辅料的理解，以及对制剂处方、生产工艺、质量标准、包装容器等内容的研究，除了要控制临床样品的安全性问题，在有效和质量可控方面也已经具体体现。Ⅲ期相对于Ⅰ/Ⅱ期过程中存在的重大变更，应对变更内容、变更原因进行具体说明，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究，基于质量风险管理的原则和应用贯穿于整个产品开发过程。虽然，国内很多人对于创新药的制剂技术，并不十分在意，侧重点仍旧是候选药物的发现，但通过近年来国内外药品市场的变化来看，高端制剂技术已严重影响我国新药的开发进程，许多体外数据优秀的候选药物就是因为没有很好的递送系统而在体内无效。故，创新药制剂药学研究的提升，不但要做细，在方向上还要做深！

       参考：

       1. EMA，2016，Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials （draft）.

       2. FDA，2003，Guidance for Industry INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry，Manufacturing，and Controls Information.

       3. FDA，1995，Guidance for Industry Content and Format of Investigational New Drug Applications（INDs）for Phase 1 Studies of Drugs，Including Well-Characterized，Therapeutic，Biotechnology-derived Products.

       4. FDA，2008，Guidance for Industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs.

       5. EMA，2014，Guideline on process validation for finished products information and data to be provided in regulatory submissions.

       6. ICH，2014，M7 Assessment and Control Of DNA Reactive （Mutagenic）Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk

       7.国家食品药品监督管理总局，化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订），2015年第3号通告

       8.国家食品药品监督管理总局，《关于发布药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号）

       9.国家食品药品监督管理总局，《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）

       10.创新药（化学药）Ⅲ 期临床试验药学研究信息指南

       11.《新药I期临床试验申请技术指南》