2020年01月22日，罗氏重磅HER2-ADC药物恩美曲妥珠单抗中国上市审评迎来里程碑进展，NMPA批准恩美曲妥珠单抗 (商品名赫赛莱)，单药用于接受了紫衫烷类联合曲妥珠单抗为基础的术前新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳早期乳腺癌患者辅助治疗。此次批准主要基于KATHERINE (NCT01772472)，下文详述。

       赫赛莱的中国获批揭开中国创新靶向药物新的一页，这是国内获批的首个抗体偶联药物，丰富HER2阳早期乳腺癌患者治疗方案。

       截至目前，罗氏赫赛汀、帕捷特、赫赛莱先后中国可及，中国HER2阳乳腺癌治疗方案已经覆盖术前新辅助、术后辅助疗法以及晚期一线治疗。

       但是，HER2给乳腺癌带来的突破仍未停歇！

       印象深刻的是，2019年圣诞前夕，FDA加班加点火速批准了多款药物，包括Brukinsa (泽布替尼)，Padcev (enfortumab vedotin-ejfv)，Enhertu (trastuzumab deruxtecan-nxki)。

       这其中，2019年12月20日，Enhertu (trastuzumab deruxtecan-nxki) 的获批上市尤为值得关注，trastuzumab deruxtecan将是一款革命性药物，继罗氏恩美曲妥珠单抗之后，这是全球第2款HER2-ADC药物，2024年全球销售额预计突破24亿美元，best-in-class！trastuzumab deruxtecan的出现将会改变乳腺癌的治疗格局，trastuzumab deruxtecan预计会PK掉恩美曲妥珠单抗，取而代之；

       随着新一代HER2大分子药物的革新，同时，曲妥珠单抗正在面临生物类似药的强力冲击，毫无疑问，阿斯利康将挑战罗氏在乳腺癌的霸主地位。

       evaluate pharma

       事实上，HER2是一个绝无仅有的乳腺癌优秀靶点，自从全球首款HER2单克隆抗体赫赛汀获批以来，乳腺癌的治疗发生巨变，靶向HER2大分子药物给乳腺癌带来的突破从未停歇，一路走来，诞生了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗和trastuzumab deruxtecan。

       毫无疑问，未来突破仍会继续，margetuximab, ZW25, ZW49仍是惊喜不断！

       本文希望概述乳腺癌治疗药物HER2大分子，同时总结trastuzumab deruxtecan最新数据和未来值得关注的临床试验！

       一．曲妥珠单抗+帕妥珠单抗是HER2+乳腺癌标准疗法：早期乳腺癌新辅助/辅助疗法，晚期转移乳腺癌一线

       2019拉斯克奖授予赫赛汀团队 (Axel Ullrich, Dennis Slamon, and Michael Shepard)，详见《2019拉斯克奖授予赫赛汀团队：深耕HER2 守护女性健康》

       曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗作用机制《HER2 and Breast Cancer - A Phenomenal Success Story》

       罗氏曲妥珠单抗是HER2阳乳腺癌的绝对霸主

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126483.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126483&iid=5148240

       曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗：珠联璧合

       目前，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为代表的HER2单克隆抗体构成了早期乳腺癌和转移乳腺癌标准治疗方案。

       早期乳腺癌：曲妥珠单抗，帕妥珠单抗为新辅助疗法，辅助疗法标准疗法

       Roche, https://www.roche.com/dam/jcr:d9360016-803f-4237-8058-ef91ca990203/en/irp20190916_commercial_opportunities.pdf

       转移晚期乳腺癌：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗一线疗法

       曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向于HER2不同表位，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗跻身一线。

       转移晚期乳腺癌：恩美曲妥珠单抗为二线标准疗法

       恩美曲妥珠单抗 vs. 曲妥珠单抗联合化疗在一线晚期HER2阳乳腺癌中未显示优效，仅是二线标准疗法。

       以下为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗部分关键临床数据

       赫赛汀：早期乳腺癌 vs. 晚期转移乳腺癌

       赫赛汀+帕捷特：早期乳腺癌 vs. 晚期转移乳腺癌

       赫赛汀+帕捷特新辅助疗法

       NeoSphere (NCT00545688)

       赫赛汀+帕捷特辅助疗法降低术后乳腺癌患者疾病进展风险

       APHINITY (NCT01358877)

       赫赛汀+帕捷特显著降低晚期乳腺癌患者PFS，-38%

       CLEOPATRA (NCT00567190)

       恩美曲妥珠单抗：早期乳腺癌患者辅助疗法

       KATHERINE (NCT01772472)

       恩美曲妥珠单抗：晚期乳腺癌患者二线标准疗法

       EMILIA (NCT00829166)

       罗氏不遗余力挖掘HER2大分子药物价值：开发新剂型，新复方

       罗氏https://www.roche.com/dam/jcr:d9360016-803f-4237-8058-ef91ca990203/en/irp20190916_commercial_opportunities.pdf

       二．Enhertu预计革新HER2阳乳腺癌患者标准疗法

       HER2大分子药物中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗是早期乳腺癌患者和晚期转移乳腺癌患者的一线标准疗法；恩美曲妥珠单抗则是二线标准疗法。

       Enhertu上市之后，阿斯利康将会在乳腺癌市场开疆拓土

       trastuzumab deruxtecan：best-in-class的HER2-ADC大分子药物

       trastuzumab deruxtecan目前是三线疗法：ORR: 60.9%，11例CR

       DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

       Enhertu挑战恩美曲妥珠单抗二线标准疗法

       Enhertu未来将逐步向一线标准疗法拓展

       第一三共https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005462/R&D%20Day%202019_E.pdf

       Enhertu未来在乳腺癌适应症的多项关键临床试验进展极为重要，非常值得关注。

       三．Margetuximab：曲妥珠单抗优化版

       MacroGenics http://ir.macrogenics.com/static-files/fbaf7453-40cf-4d0b-b7c8-1adadc4ea7b3

       2019年12月19日，MacroGenics已经向FDA递交Margetuximab上市申请，适应症曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，恩美曲妥珠单抗治疗后进展的晚期乳腺癌患者。

       Margetuximab vs. 曲妥珠单抗显著降低患者疾病进展风险

       MacroGenics，SOPHIA (NCT02492711) http://ir.macrogenics.com/static-files/fbaf7453-40cf-4d0b-b7c8-1adadc4ea7b3

       目前看，曲妥珠单抗优化版，Margetuximab将会成为晚期乳腺癌患者新标准疗法。

       四．新一代HER2大分子药物：ZW25, ZW49

       ZW25 vs. ZW49是新一代HER2大分子药物，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       ZW25能够HER2高表达癌症患者带来良好的早期响应

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       ZW25联合哌柏西利：HER2+/HR+乳腺癌临床进展极为值得关注

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       NCT04224272是HER2单抗联合CDK4/6i首个临床试验，临床进展非常值得关注，若进展积极，将会迎来新的HER2+/HR+乳腺癌标准疗法！

       五．结束语：乳腺癌治疗方案患者获益简单对比

       晚期、转移乳腺癌患者各个治疗方案

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       早期乳腺癌新辅助疗法

       Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240

       随着，曲妥珠单抗生物类似药来袭，新一代HER2大分子药物的不断突破，乳腺癌治疗方案也在逐步变革：

       1、曲妥珠单抗开启了乳腺癌大分子靶向治疗的先河，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗已经是早期乳腺癌患者术前/术后辅助治疗以及晚期乳腺癌患者的标准治疗方案；

       2、阿斯利康Enhertu是一款变革性药物，在乳腺癌适应症，不仅有希望pk掉恩美曲妥珠单抗，更是有可能跻身一线疗法，DESTINY-Breast02/03/04临床进展值得关注；

       3、Margetuximab将会成为晚期乳腺癌患者新标准疗法；

       4、新一代HER2大分子药物中，ZW25 和 ZW49毫无疑问是最值得关注的两款早期开发药物，NCT04224272值得关注！HER2+/HR+乳腺癌有望迎来新的标准疗法；

       希望HER2靶向疗法给乳腺癌不断带来新的突破，守护女性健康，继续降低乳腺癌患者死亡率。

       参考来源：Trends in Cancer Mortality Rates by Sex Overall and for Selected Cancers, United States, 1930 to 2016，CA Cancer J Clin. 2019 Jan;69(1):7-34.

       作者简介：1°C，医药行业从业人员，希望自己的专业文字会越来越有温度，医药知识能够服务更多人，打破信息知识的壁垒！

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