近几个月来，奥拉帕利在国内国外频频传来利好消息。在国内，继2019年11月份进入国家医保，奥拉帕利又于12月被NMPA批准用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

       在美国监管方面，奥拉帕利可谓无往不利。继2019年12月中旬，美国FDA肿瘤学药物咨询委员会以7:5的投票结果，支持奥拉帕利作为转移性胰 腺癌患者的一线维持疗法，12月底FDA正式批准奥拉帕利该适应症。更值得庆贺的是，今年1月FDA先后受理了奥拉帕利治疗用于晚期卵巢癌患者一线维持治疗（联合贝伐珠单抗）和转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的补充新药申请，并分别授予优先审批资格，预计这两项补充新药申请有望于2020年第二季得到FDA回复。

       奥拉帕利及其竞争对手

       奥拉帕利是FDA批准的首款多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，而PARP在DNA损伤断裂时会被激活，从而识别并结合到DNA得断裂位置上，进一步激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程，不过正常细胞BRCA 基因产生的蛋白也具有修复功能。研究发现：只有当这两种不同的基因或蛋白同时发生变化时才会导致细胞死亡，奥拉帕利正式利用"PARP 抑制剂+BRCA 基因突变"即合成致死的原理来发挥抗肿瘤作用。

       奥拉帕利最早于2014年12月被FDA批准用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者，随后适应症不断扩大，包括乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和胰 腺癌等，且在卵巢癌上的治疗地位不断提升。此外，其获批的国家和地区也不断增加。

       截至目前，FDA批准的PARP抑制剂共4款（详见下表），分别是奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，从表中可以看出奥拉帕利是获批适应症最多的一款PARP抑制剂，尼拉帕利是全球第一个获批用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，而无论BRCA是否突变的PARP抑制剂。值得一提的是，国内仅有两款PARP抑制剂获批，即奥拉帕利和尼拉帕利。

       在已上述获批的PARR抑制剂，尼拉帕利在患者依从性方面具有优势，这是因为尼拉帕利是唯一一个作为卵巢癌维持疗法可以每日1次（300mg）单药使用，而奥拉帕利则需要300mg或200mg每日2次，芦卡帕利则要使用600mg每日2次。

       奥拉帕利自上市后年销售额逐年攀升（详见下图），在获批上市的PARP抑制剂中一直处于领头羊的位置。2018年PARP抑制剂市场规模将近10亿美元，而奥拉帕利就贡献了6.47亿美元，尼拉帕利贡献了2.33亿美元，芦卡帕利贡献了0.95亿美元。更值得庆贺的是奥拉帕利2019年前三季度的销售额就达到8.47亿美元，超过2018全年销售额，预计2019全年销售额有望突破10亿美元大关，成为阿斯利康真正的重磅产品。

       不过奥拉帕利还是要当心尼拉帕利的冲击，因为尼拉帕利可以用于HRD阳性的晚期卵巢癌患者的后期治疗，而不只局限于gBRCA突变阳性的患者（gBRCA基因突变只是HRD众多基因表型中的一种）。还好奥拉帕利在新癌种拓展方面已经有了很好的进展，未来几年其领头羊位置还是不容易被撼动。

       奥拉帕利治疗前列腺癌的临床研究PROfound

       PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3期试验，共包括387名转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)男性患者，旨在评估奥拉帕利与enzalutamide或阿比特龙相比，在既往接受一种新的激素抗癌治疗后病情进展，且在同源重组修复(HRR)通路相关的15个基因中携带突变的转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者中的疗效和安全性，其中包括BRCA1/2、ATM和CDK12。

       数据显示：在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC男性患者中，奥拉帕利与enzalutamide或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期(rPFS)显示出具有统计学意义和有临床意义的改善（7.4个月对比3.6个月）；奥拉帕利使疾病进展或死亡风险降低了66%。而且该试验还达到了整个HRRm人群中rPFS的主要次要终点，奥拉帕利与enzalutamide或阿比特龙相比，rPFS的中位数分别是5.8个月和3.5个月；奥拉帕利将疾病进展或死亡的风险降低了51％。

       奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗晚期卵巢癌的临床研究PAOLA-1

       PAOLA-1是一项随机、双盲3期临床研究，旨在评估奥拉帕利抗一线治疗后实现缓解的晚期（FIGOIIIB-IV期）子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者的疗效和安全性。

       2019年9月份，默沙东（MSD）和阿斯利康就公布了该研究的详细积极结果，数据表明：奥拉帕利联合贝伐珠单抗可使疾病进展或死亡的风险降低41％，中位PFS是22.1个月，而单独使用贝伐单抗的患者则为16.6个月。

       而对包括BRCA突变(BRCAm)和更广泛的同源重组缺陷(HRD)人群的探索性亚组分析数据显示：在BRCAm阳性亚组中，奥拉帕利+贝伐珠单抗vs贝伐珠单抗单药治疗的中位PFS为37.2个月vs21.7个月，而非BRCAm亚组为18.9个月vs16个月；在HRD阳性亚组，奥拉帕利+贝伐珠单抗vs贝伐珠单抗单药治疗的中位PFS为37.2个月vs17.7个月；在HRD阳性、非BRCAm亚组中，奥拉帕利+贝伐珠单抗vs贝伐珠单抗单药治疗的中位PFS为28.1个月vs16.6个月；HRD阴性/未知亚组结果显示，奥拉帕利+贝伐珠单抗vs贝伐珠单抗单药治疗的中位PFS为16.9vs16个月。

       参考资料：

       [1] LYNPARZA® (olaparib) More Than Doubled Median Radiographic Progression-Free Survival (rPFS) in BRCA1/2 or ATM Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer vs. Standard of Care (7.4 vs. 3.6 months). Retrieved 2019-09-30

       [2] LYNPARZA® (olaparib) Phase 3 PAOLA-1 Trial Significantly Increased Progression-Free Survival as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for Newly-Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. Retrieved 2019-09-28

       [3] FDA官网

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