瑞德西韦（Remdesivir，图一）想必这些天大家都耳熟能详了，作为一款新型冠状病毒（2019-nCoV）潜在的"特效药"，其被寄予了厚望，而当初作为埃博拉病毒（Ebola virus）治疗药物开发的它，本以为市场潜力有限，没想到有望在新型冠状病毒治疗上显神通，也算是给开发特殊病毒 药物带来了一些激励。下面笔者就从其开发与合成工艺的调研结果做一个概述。

       图一 瑞德西韦（Remdesivir）结构式

       如图一所示，瑞德西韦（Remdesivir）是一种核苷类似物，是一种RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp)抑制剂，其抗病毒的作用机制是通过抑制病毒核酸合成。1月31日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了该药物用于美国首例新型冠状病毒确诊病例的治疗情况，结果显示患者在使用该药物后疾病出现了大幅改善，由此获得了国内外巨大的关注，并迅速经过我国批准在我国启动了临床试验，也给我国新型冠状病毒的治疗带来巨大的希望。

       其实，如果你平时关注吉利德这家制药公司的话，你会发现，吉利德一直在致力于瑞德西韦（Remdesivir）这一类核苷类抗病毒 药物的开发。更确切地说，这些药物都是杀结核菌素（Tubercidin，图二（1））的衍生物。

       图二 杀结核菌素（Tubercidin）衍生进行抗病毒 药物开发

       早在2012年，吉利德采用采用以下路线合成了一系列Tubercidin衍生物，发现该类分子对HCV病毒具有明显的抑制作用。

       图三 抗病毒 药物开发

       仔细查阅文献，会发现其实当时吉利德就测试了该类分子对SARS冠状病毒的效果，并发现3a这个化合物对SARS冠状病毒抑制效果不错！看到这一活性数据，是否对瑞德西韦（Remdesivir）可以对抗新型冠状病毒更有信心了？！

       图四 Tubercidin衍生物抗病毒活性

       由于非洲埃博拉病毒的爆发，吉利德又基于此类母核，在此基础上进一步合成了大量Tubercidin衍生物来进行抗埃博拉病毒 药物开发。瑞德西韦（Remdesivir）便诞生于此时，2016年，权威期刊《Nature》还对其进行了专题报道。期间，瑞德西韦（Remdesivir）的合成工艺也进行了多次优化，下面笔者为大家解读一下。

       图五 瑞德西韦（Remdesivir）初始合成工艺

       图五是瑞德西韦（Remdesivir）初始合成工艺，该路线使用内酯14和化合物15在正丁基锂或者氢化钠等强碱作用下发生糖苷化得到中间体16；中间体16中的羟基被氰基取代后得到中间体17；然后在三氯化硼作用下脱除苄基保护得到化合物4；化合物4与化合物化合物19缩合即可得到消旋产物4a。得到的为消旋产物是该路线最大的不足，这要求在最后一步不得不采取手性HPLC来进行手性拆分得到光学纯的化合物，这显然不能满足原料药的大批量生产。

       图六 瑞德西韦（Remdesivir）二代合成工艺

       因此，在初始合成工艺的基础上，吉利德又开发瑞德西韦（Remdesivir）的二代合成工艺。新工艺中避免了使用丁基锂、氢化钠这样的危险试剂、优化了各步骤产率，非常关键的是，在新的工艺中，研究人员发现中间体22a的两种构型在异丙醚中具有不同的溶解性，由此可以快速大量获得手性纯的中间体22b，这成功避免了终产物的手性拆分，为瑞德西韦（Remdesivir）的批量生产奠定了基础。（该二代工艺在Nature及Journal of Medicinal Chemistry两次报道）

       做为一款潜在的优秀抗病毒 药物，吉利德对其专利保护也是比较完善的，早在2011年的专利（WO2012012776A1）中，吉利德就对该化合物进行了保护，此后，在美国、欧洲、日本、韩国以及我国等诸多国家和地区都进行了专利保护，专利保护期限大多要到2031年，我国关于该化合物的专利（CN103052631B）在2015年获得授权。由于处于专利保护期，很多人担心如果瑞德西韦（Remdesivir）对新型冠状病毒的临床取得成功后，该药物对于我国患者的可及性问题。同时，有业内人士指出，届时或可启动药品专利强制许可或其他合作模式。

       此外，瑞德西韦（Remdesivir）用于新型冠状病毒患者临床试验，另一个大家关心的问题应该是瑞德西韦（Remdesivir）的安全性问题。总的来说，该药物的安全性还是比较优秀的。在该药物一期临床试验显示：3-225mg静脉注射单剂量爬坡试验，没有观察到和剂量相关的**，也没有观察到肝肾**。所有的不良反应都保持在1级或2级。150mg/天静脉注射重复给药7-14天，受试者均耐受。

       总之，做为一款安全、有效的抗病毒 药物，瑞德西韦（Remdesivir）在新型冠状病毒的治疗效果上还是非常值得期待的。希望临床试验的佳音早日到来，快速让该药物造福我国乃至世界的更多新型冠状病毒患者。

       参考资料：

       1. Synthesis and antiviral activity of a series of 10-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosine C-nucleosides，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2705-2707；

       2. Practical synthesis of 10-substituted Tubercidin C-nucleoside analogs，Tetrahedron Letters 53 (2012) 484-486；

       3. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys，Nature，2016；

       4. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses，Journal of Medicinal Chemistry，2017；

       5. 专利：WO2012012776A1、CN103052631B等。

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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