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来了!“新冠特效药”瑞德西韦(Remdesivir)的开发与合成工艺

https://www.cphi.cn   2020-02-06 00:11 来源:CPhI制药在线 作者:云天

作为一款新型冠状病毒(2019-nCoV)潜在的"特效药",瑞德西韦被给予了厚望,而当初做为埃博拉病毒(Ebola virus)治疗药物开发的它,本以为市场潜力有限,没想到有望在新型冠状病毒治疗上显神通,也算是给开发特殊病毒 药物带来了一些激励。

       瑞德西韦(Remdesivir,图一)想必这些天大家都耳熟能详了,作为一款新型冠状病毒(2019-nCoV)潜在的"特效药",其被寄予了厚望,而当初作为埃博拉病毒(Ebola virus)治疗药物开发的它,本以为市场潜力有限,没想到有望在新型冠状病毒治疗上显神通,也算是给开发特殊病毒 药物带来了一些激励。下面笔者就从其开发与合成工艺的调研结果做一个概述。

瑞德西韦结构式

       图一 瑞德西韦(Remdesivir)结构式

       如图一所示,瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物,是一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂,其抗病毒的作用机制是通过抑制病毒核酸合成。1月31日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了该药物用于美国首例新型冠状病毒确诊病例的治疗情况,结果显示患者在使用该药物后疾病出现了大幅改善,由此获得了国内外巨大的关注,并迅速经过我国批准在我国启动了临床试验,也给我国新型冠状病毒的治疗带来巨大的希望。

       其实,如果你平时关注吉利德这家制药公司的话,你会发现,吉利德一直在致力于瑞德西韦(Remdesivir)这一类核苷类抗病毒 药物的开发。更确切地说,这些药物都是杀结核菌素(Tubercidin,图二(1))的衍生物。

杀结核菌素衍生进行抗病毒 药物开发

       图二 杀结核菌素(Tubercidin)衍生进行抗病毒 药物开发

       早在2012年,吉利德采用采用以下路线合成了一系列Tubercidin衍生物,发现该类分子对HCV病毒具有明显的抑制作用。

药物开发

       图三 抗病毒 药物开发

       仔细查阅文献,会发现其实当时吉利德就测试了该类分子对SARS冠状病毒的效果,并发现3a这个化合物对SARS冠状病毒抑制效果不错!看到这一活性数据,是否对瑞德西韦(Remdesivir)可以对抗新型冠状病毒更有信心了?!

Tubercidin衍生物抗病毒活性

       图四 Tubercidin衍生物抗病毒活性

       由于非洲埃博拉病毒的爆发,吉利德又基于此类母核,在此基础上进一步合成了大量Tubercidin衍生物来进行抗埃博拉病毒 药物开发。瑞德西韦(Remdesivir)便诞生于此时,2016年,权威期刊《Nature》还对其进行了专题报道。期间,瑞德西韦(Remdesivir)的合成工艺也进行了多次优化,下面笔者为大家解读一下。

瑞德西韦初始合成工艺

       图五 瑞德西韦(Remdesivir)初始合成工艺

       图五是瑞德西韦(Remdesivir)初始合成工艺,该路线使用内酯14和化合物15在正丁基锂或者氢化钠等强碱作用下发生糖苷化得到中间体16;中间体16中的羟基被氰基取代后得到中间体17;然后在三氯化硼作用下脱除苄基保护得到化合物4;化合物4与化合物化合物19缩合即可得到消旋产物4a。得到的为消旋产物是该路线最大的不足,这要求在最后一步不得不采取手性HPLC来进行手性拆分得到光学纯的化合物,这显然不能满足原料药的大批量生产。

瑞德西韦二代合成工艺

       图六 瑞德西韦(Remdesivir)二代合成工艺

       因此,在初始合成工艺的基础上,吉利德又开发瑞德西韦(Remdesivir)的二代合成工艺。新工艺中避免了使用丁基锂、氢化钠这样的危险试剂、优化了各步骤产率,非常关键的是,在新的工艺中,研究人员发现中间体22a的两种构型在异丙醚中具有不同的溶解性,由此可以快速大量获得手性纯的中间体22b,这成功避免了终产物的手性拆分,为瑞德西韦(Remdesivir)的批量生产奠定了基础。(该二代工艺在Nature及Journal of Medicinal Chemistry两次报道)

       做为一款潜在的优秀抗病毒 药物,吉利德对其专利保护也是比较完善的,早在2011年的专利(WO2012012776A1)中,吉利德就对该化合物进行了保护,此后,在美国、欧洲、日本、韩国以及我国等诸多国家和地区都进行了专利保护,专利保护期限大多要到2031年,我国关于该化合物的专利(CN103052631B)在2015年获得授权。由于处于专利保护期,很多人担心如果瑞德西韦(Remdesivir)对新型冠状病毒的临床取得成功后,该药物对于我国患者的可及性问题。同时,有业内人士指出,届时或可启动药品专利强制许可或其他合作模式。

       此外,瑞德西韦(Remdesivir)用于新型冠状病毒患者临床试验,另一个大家关心的问题应该是瑞德西韦(Remdesivir)的安全性问题。总的来说,该药物的安全性还是比较优秀的。在该药物一期临床试验显示:3-225mg静脉注射单剂量爬坡试验,没有观察到和剂量相关的毒性,也没有观察到肝肾毒性。所有的不良反应都保持在1级或2级。150mg/天静脉注射重复给药7-14天,受试者均耐受。

       总之,做为一款安全、有效的抗病毒 药物,瑞德西韦(Remdesivir)在新型冠状病毒的治疗效果上还是非常值得期待的。希望临床试验的佳音早日到来,快速让该药物造福我国乃至世界的更多新型冠状病毒患者。

       参考资料:

       1. Synthesis and antiviral activity of a series of 10-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosine C-nucleosides,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2705-2707;

       2. Practical synthesis of 10-substituted Tubercidin C-nucleoside analogs,Tetrahedron Letters 53 (2012) 484-486;

       3. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys,Nature,2016;

       4. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses,Journal of Medicinal Chemistry,2017;

       5. 专利:WO2012012776A1、CN103052631B等。

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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