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从新冠肺炎药物开发浅谈“老药新用”现状与策略

https://www.cphi.cn   2020-03-04 00:48 来源:CPhI制药在线 作者:觅苓

老药新用的成功,吸引了很多医药开发人员的注意,也有人呼吁国家在特殊时候放开老药新用政策,以便于药物的快速发现。

       新冠肺炎发病以来,由于缺少"特效药",以及没有足够的时间来进行新药开发,由此,"老药新用"成了新冠肺炎药物开发的主流途径。近期,老药新用策略在新冠肺炎治疗上取得了较大进展,但也涌现出一些问题。为此,国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组近日印发了《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》,对国家启动公共卫生应急机制期间,"老药新用"相关新冠肺炎治疗临床研究做出了4个方面要求。

政策

       科技部4个方面的要求包括:1.支持符合条件的医院开展相关药品临床研究;2.提高相关药品临床研究的整体效率;3.促进相关药品临床研究规范开展;4.推动临床研究成果的应用。关于其详细内容,笔者在此就不做展示了,有需要可以具体查看科技部通知。

       链接:http://www.most.gov.cn/tztg/202002/t20200225_151897.htm

老药新用

       图一 新冠肺炎治疗"老药新用"典范

       在此之前,科技部在国务院联防联控机制举行的新闻发布会上宣布了前一段时间新冠肺炎药物临床筛选结果,肯定了磷酸氯喹(Chloroquine)、法匹拉韦(Favipiravir)、瑞德西韦(Remdesivir)三种药物,特别指出磷酸氯喹作为一款上市药物,安全性更有保障。2月18日,武汉大学人民医院又报道20例新冠肺炎患者使用羟氯喹(Hydroxychloroquine,图一)后明显好转。这些药物,无一不是采取老药新用的开发模式。

       其实,在药物开发中,老药新用一直备受关注。例如,双硫仑( disulfiram,DSF) 做为一种已被美国食品和药品管理局(FDA)批准60多年的戒酒药物,具有廉价、毒副反应小等特点。近年来的研究证实具有明显的抗肿瘤作用,机制包括抑制肿瘤干细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制蛋白酶体、诱导细胞周期阻滞、抑制肿瘤血管生成、增加放疗敏感性、逆转肿瘤细胞耐药性。目前,关于双硫仑抗非小细胞肺癌、胰 腺癌都已经进入临床阶段。

disulfiram

       图二 戒酒药双硫仑( disulfiram,DSF)被证实具有抗肿瘤作用

       除了双硫仑,老药新用的成功案列非常多。图三展示了"老药新用"经典案例,包括:齐多夫定(zidovudine,癌症→艾滋病毒),吉西他滨(gemcitabine,病毒感染→癌症),西地那非(sildenafil,心脏相关胸痛→勃起功能障碍),两性霉素B(amphotericin B,利什曼病→真菌感染),溴隐亭(bromocriptine,帕金森病→2型糖尿病),非那雄胺(finasteride,前列腺肥大→头皮脱发),甲氨蝶呤(methotrexate,化疗药物→免疫系统抑制剂),米诺地尔(minoxidil,抗高血压药物治疗药物→雄激素性秃头症),酮康唑(ketoconazole,真菌感染→库欣综合征),芬戈莫德(fingolimod,免疫调节药物→多发性硬化症),雷洛昔芬(raloxifene,骨质疏松症→乳腺癌)和沙利度胺(thalidomide,止吐药→多发性骨髓瘤)。

经典案例

       图三 "老药新用"经典案例

       沙利度胺(thalidomide)新功用的发现历程就类似于本次新冠肺炎药物的发现。20世纪50年代,沙利度胺因其在最初的适应症--治疗孕吐导致海豹肢(反应停事件)而声誉不佳。在1964年,一位麻风结节性红斑(ENL)患者因严重疼痛难忍,但当时接诊的马塞大学医院极度缺药,沙利度胺是医院仅有的镇静类药物,不得不给其使用沙利度胺。但该药物取得了意想不到的结果,奇迹般治愈了麻风结节性红斑疼痛,因此沙利度胺作为唯一一款治疗ENL的药物引起了世界卫生组织(WHO)的关注。后续的临床试验显示, 99%的ENL患者在2周内病情获得完全缓解。随后的机制研究表明,沙利度胺是一种有效的肿瘤坏死因子α抑制剂,具有抗血管生成特性,也被用于多发性骨髓瘤的治疗。

       老药新用的成功,吸引了很多医药开发人员的注意,也有人呼吁国家在特殊时候放开老药新用政策,以便于药物的快速发现。主要集中在两个方面:

       a.突发疾病方面:突发疾病往往没有足够的时间来开发新药,就像此次新冠肺炎,老药新用几乎成了唯一的"特效药"开发途径,老药新用的策略也在其中已经显示了巨大的作用;

       b.罕见病方面:罕见病的新药开发存在很多困难,例如,机制研究不够深入、患者数量少等,这些问题均会限制药企开发新药的动力;因此,业内人士认为,老药新用是罕见病药物开发的有效途径,也是"捷径",例如,临床上使用抗痉挛药物氨己烯酸联合抗免疫药物雷帕霉素在罕见病结节性硬化症治疗上取得了较大的成功。

       新药开发是一个费时、费力、昂贵和高风险的领域。"老药新用"具有高效、低成本的特点,基于"老药新用"的新药开发显然在很大程度上缓解了新药开发的诸多问题。而且,近年来由于生物信息学、高通量筛选等技术的提高,"老药新用"的能力也得到了很大的提升,相信"老药新用"的策略在将来的医药领域会发挥更大的作用。

       参考资料:

       1. Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4.Nature;

       2. 关于老药新用的临床应用思考,Cardiovascular Disease Electronic Journal of integrated traditional Chinese and Western Medicine,2019;

       3. Overview of Recent Strategic Advances in Medicinal Chemistry,2019.

       4. 科技部通知:http://www.most.gov.cn/tztg/202002/t20200225_151897.htm

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