吉利德科学宣布将以每股95.5美元、总值49亿美元现金收购开发CD47通路抑制剂的Forty Seven。FTSV的核心资产是CD47抗体magrolimab，去年的ASH上一鸣惊人。在一个小型临床试验中这个产品与化疗药物阿扎胞苷联用在一线AML患者产生64%应答率，在一线高危MDS患者产生92%应答率，令FTSV市值飙升3倍。今天的收购价格是6个月前FTSV市值的16倍。

       CD47是所谓的“别吃我信号”，与巨噬细胞表面的SIRPa受体结合抑制巨噬细胞的吞噬、以避免表达CD47的细胞被清除。肿瘤细胞利用这个天然调控组织平衡的机制，以逃逸免疫系统追杀。目前多数CD47药物单方效果都非常有限， magrolimab单方在血液肿瘤也只有10%的应答率。CD47药物的实体瘤疗效更微弱， SIRPa受体ALX148与K药或赫赛汀组合实体瘤只产生个位数应答率。新基已经放弃了CD47抗体CC-90002，Surface Oncology也基本放弃。但还在坚持开发SIRPa的Trillium这两天也暴涨近2倍，坐了几天顺风车。

       虽然多数肿瘤都过度表达CD47，但所有正常组织也表达CD47受体、尤其是红细胞。所以和多数天然免疫靶点如STING、TLR一样，靶向CD47药物系统给药**是个潜在问题，这也限制了耐受剂量、间接影响疗效。一个扩大治疗窗口的策略是双特异抗体技术，用一个肿瘤特异抗原富集CD47抗体，CD47/CD20、CD47/CD19双抗等都在临床前实验显示更好疗效。双抗如果与肿瘤特异抗原结合强度较高就不需要与CD47也结合力很高，因为同时表达这两个抗原细胞膜上的有效药物浓度远高于系统药物浓度、即avidity高于affinity现象。肿瘤也经常高表达PD-L1，SIRPa/PD-L1双抗似乎可以干扰这两个检查点合作对抗免疫系统的节奏，也在临床前肿瘤模型显示很好疗效。

       CD47抗体或外源SIRPa受体都可以阻断这条通路，有不同理论预测阻断接口两端药物的优缺点，如同PD-1与PD-L1药物的争论。但magrolimab的成功更可能是因为选对了合作伙伴。阿扎胞苷是一类核苷类抗癌药，很多这类药物也有抗病毒活性、现在有些新冠病毒的临床试验药物是核苷衍生物。分子水平阿扎胞苷是一个DNA 甲基转移酶抑制剂 (DNMTi)，是一个表观遗传药物。表观遗传是控制细胞死亡前后是否引起免疫系统注意的关键机制，临床前研究显示阿扎胞苷可以诱导一个主要“吃我”信号钙网蛋白的表达，这直接打乱了CD47的计划。阿扎胞苷与其它药物组合也可以诱发免疫原性细胞死亡（ICD），也帮助抗CD47药物。不过这些因素是否关键有待研究，当然引发今天这个收购的那个小型试验结果是否能够重复也不是板上钉钉的事。

       这个收购是吉利德继2017年120亿收购CAR-T企业Kite又一较大规模收购, 这种所谓按需收购（bolt-on）正在取代以前的粗暴并购模式，连一向大手大脚的辉瑞也宣布将改变消费模式。Kite虽然产品销售不尽人意，但CAR-T这个技术平台还是一个重要方向。这个技术也在向其它免疫细胞如巨噬细胞和NK细胞扩展，所以CD47通路药物不仅扩大了吉利德在肿瘤的影响、也可能与CAR技术形成更广泛平台。当然另一个核心原因是吉利德丙肝之后产品线不尽人意、人民的希望在新冠的疗效也存在变数。现在未雨绸缪、以避免当年手拿大笔现金但晚期资产都太贵消费困境的决策令投资者比较满意，今天吉利德也上扬近9%。

       点击下图进行CPhI & P-MEC China 2020观众预登记抽奖，奖品多多！