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抗病毒Glecaprevir的公斤级合成工艺开发:单次生产规模达41公斤

https://www.cphi.cn   2020-03-19 11:15 来源:CPhI制药在线 作者:云天

Glecaprevir便是Mavyret的主要成为之一,另一成分是pibrentasvir。该药物每日只需服用一次,且无需额外服用利巴韦林,曾获得FDA突破性疗法认定、优先审评资格等殊荣。为了满足市场的需求,艾伯维(AbbVie)在Glecaprevir药化合成路线的基础上开发了其公斤级合成工艺。

       病毒肆虐给人类带来了巨大的灾难,HCV(丙型肝炎病毒)就是一种危害较大的病毒,与新冠病毒不同,其传播主要依靠血液/体液。根据WHO(世卫组织)估计,全球HCV感染患者多达1.7亿。在我国,HCV阳性率为0.7%-3.1%,患者人数约有3800万。由于病毒生物学特点、宿主免疫功能等因素,人体免疫很难有效清除HCV,使得多数HCV感染患者发展成慢性肝炎,更有一部分患者会进一步发展成为肝硬化甚至肝癌。因此,医药研发人员一直在进行抗HCV药物的开发。

抗病毒 药物Glecaprevir结构

       图一 抗病毒 药物Glecaprevir结构

       2017年,FDA批准了艾伯维(AbbVie)旗下复方丙肝新药Mavyret上市,可治疗所有6种亚型的丙肝,是一种泛基因型丙肝新药。Glecaprevir便是Mavyret的主要成为之一,另一成分是pibrentasvir。该药物每日只需服用一次,且无需额外服用利巴韦林,曾获得FDA突破性疗法认定、优先审评资格等殊荣。为了满足市场的需求,艾伯维(AbbVie)在Glecaprevir药化合成路线的基础上开发了其公斤级合成工艺

Glecaprevir逆合成分析

       图二 Glecaprevir逆合成分析

       Glecaprevir逆合成分析如图二所示,首先根据酰胺键的形成将Glecaprevir分为中间体2和中间体3;其中,中间体2可以根据酰胺键的形成分为中间体7和中间体8,而中间体8可以由醛9合成得到;中间体3可以通过化合物4经RCM关环反应得到,进一步,根据酰胺键形成可以将化合物4分为片段5和片段6。

       根据逆合成分析,艾伯维(AbbVie)公司的研发人员首先对片段2进行了合成(图三)。他们以化合物10做为原料,经过Boc氨基保护、烯烃转化成醛得到化合物9;化合物在氟代试剂作用下可以得到氟代化合物11,在该步骤中会有大量副产物12生成,但好在副产物12在合适的条件下可以转化回原料9并重复使用;然后,化合物11经皂化反应、以及与磺酰胺化合物7缩合、酸性条件下脱去Boc保护即可成功合成片段2。

片段2的合成

       图三 片段2的合成

       对于片段5的合成,研究人员以环氧环戊烷为原料,与丙烯醇在路易斯酸作用下开环得到化合物22,然后经Ac保护羟基得到中间体23;由于中间体23是两种旋光异构体的混合物,研究人员采用了酶解法,选择性脱除一种结构的Ac保护得到需要的中间体14;中间体14与三 光 气反应得到酰氯产物25,产物25与氨基酸15缩合、成盐即可合成片段5。

片段5的合成

       图四 片段5的合成

       为了合成片段6,研究人员使用溴代化合物30与乙醛酸乙酯31缩合得到中间体32;中间体32氧化可以得到化合物28,进一步与邻苯二胺缩合可以得到中间体33;中间体33经过氯化亚砜Cl代后得到化合物27;化合物27被原料26亲核进攻取代后得到化合物34;然后,在酸性条件下脱去Boc保护基即可成功构建片段6。

片段6的合成

       图五 片段6的合成

       接着,片段5和片段6在酰胺缩合剂作用下可以缩合得到中间体4;中间体4经过RCM关环反应得到中间体35,在该步反应中存在顺式异构体、二聚产物、原料与催化剂生成产物等多种副产物生成,研发人员经过了诸多条件筛选,成功提高了反应产率,并减少了副产物生成;并且,存在的顺式副产物虽然分离困难,但可以在酯水解后经过多次重结晶,可以让中间体3的纯度达到99%以上。最后,中间体3与片段2在缩合剂作用下反应,并经过重结晶即可得到高纯度的目标产物Glecaprevir。

Glecaprevir的合成

       图六 Glecaprevir的合成

       综上,艾伯维(AbbVie)研究人员通过使用廉价的原料成功实现了Glecaprevir的合成。在工艺开发中,研究人员着重对RCM关环、氟代反应等关键步骤进行了优化。值得一提的是,研究人员使用该工艺实现了Glecaprevir的单次41公斤合成,为Glecaprevir的市场供应提供了强有力的保障。

       参考文献:

       1. Development of the Enabling Route for Glecaprevir via Ring-Closing Metathesis,2020;

       2. https://www.rxlist.com/mavyret-drug.htm#description

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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