近年来,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂成为了重要的抗肿瘤药物开发方向,伏立诺他(Vorinostat)和Depsipeptide等HDAC抑制剂也已相继获批上市。Mocetinostat(MGCD 0103)是MethylGene公司开发的一款新型具有高口服活性的新型苯甲酰胺类HDAC抑制剂,曾先后获得了FDA骨髓增生异常综合征(MDS)和弥漫性大B细胞淋巴癌的孤儿药地位。为了满足临床研究需求和未来市场需求,多个研究人员对Mocetinostat的工艺进行了开发报道。
图一 MethylGene公司原研工艺路线
图一是MethylGene公司关于Mocetinostat的原研工艺路线。在该路线中,研究人员使用3-乙酰基吡啶作为起始原料,与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合得到中间体3。其次,以4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐4为原料,与吡唑-1-甲脒盐酸盐在碱性条件下缩合得到胍基中间体6;而后被中间体3环合得到中间体7;中间体7在碱性条件下水解得到中间体8,最后中间体8与邻苯二胺缩合即得到目标产物Mocetinostat。
该路线虽然成功获得Mocetinostat,但存在一些不适合规模化生产的缺点,例如,使用的原料吡唑-1-甲脒盐酸盐价格较贵;而且中间体6与化合物3环合步骤的产率仅为52%。因此,有研究人员对其工艺进行了进一步开发。
图二 中国医药工业研究院报道Mocetinostat工艺路线
我国中国医药工业研究院报道了图二所示的工艺路线。与MethylGene公司原研工艺路线不同之处在于,该工艺使用了廉价的尿素替代了吡唑-1-甲脒盐酸盐,在与中间体3缩合得到中间体9后,与三氯氧磷反应得到氯代产物10;化合物10与4-氨基甲基苯甲酸甲酯发生亲核取代反应得到中间体7。中间体7水解后与邻苯二胺缩合即得到目标产物。
该工艺相对原研工艺更具经济性,操作简便。但存在使用了甲苯、三氯氧磷等污染性较大的试剂,且未采用汇聚式合成路线,总产率仅为25.8%。
图三 新型Mocetinostat汇聚式合成工艺
我国研究人员继而又开发了新型Mocetinostat汇聚式合成工艺(图三)。同样,该工艺首先合成了中间体3;其次,以4-氨基甲基苯甲酸为原料与甲基异硫脲缩合得到中间体6;中间体6与中间体3在碳酸钾作用下环合得到中间体8后,与邻苯二胺缩合即可得到目标产物。
该路线总产率达到了42%,且使用了无酯基保护的原料11,有效缩短了工艺路线;研究人员使用该路线成功实现了Mocetinostat百克级规模制备。但其最大的不足在于最后缩合得到产物一步需要使用重蒸的THF,这限制了该工艺工业化生产使用。
图四 Mocetinostat新型工艺路线
最近,我国研究人员对Mocetinostat的工艺路线进行了再次开发(图四)。与图三路线基本保持一致,最大的不同点在于其最后一步通过筛选使用HBTU替代了CDI缩合剂,避免了THF溶剂的使用,从而更适合规模化生产。该工艺的总产率达到了41.2%。
总的来说,新型HDAC抑制剂Mocetinostat的制备工艺经过多次改进优化,日益成熟,为满足其临床研究及未来市场的需求提供了有效的保障。
参考文献:
1. Discovery of N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino) methyl] benzamide (MGCD0103), an Orally Active Histone Deacetylase Inhibitor,2008;
2. Discovery of Potent, Isoform-Selective Inhibitors of Histone Deacetylase Containing Chiral Heterocyclic Capping Groups and a N?(2-Aminophenyl)benzamide Binding Unit, 2013;
3. MGCD0103 的合成,《中国医药工业杂志》,2012;
4. MGCD0103 的合成工艺改进,《中国药物化学杂志》,2013;
5. Mocetinostat( MGCD 0103) 的合成工艺改进,《中国药物化学杂志》,2019;
6. 专利:WO 2015/006875 A1。
作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
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