【新闻事件】：昨天美国一个法官裁定Amarin降低甘油三脂药物、纯鱼油制剂Vascepa的几个用途专利因缺少发明性所以无效，已经递交仿制药申请的梯瓦、Dr. Reddy’s、和Hikma可能近期上市这个重磅产品的仿制药。Amarin当然还会上诉、但投资者大怒，今天Amarin股票下滑70%、加上最近新冠的影响市值仅剩15亿美元。

       【药源解析】：Amarin是个非同寻常的生物技术公司，2012年上市了其唯一产品Vascepa、用于严重高甘油三酯患者（>500mg/dL）的TG控制。次年想把标签扩展到250-500mg/mL被专家组否决后Amarin控告FDA阻止他们向这个人群销售违法宪法第一修正案，后来与FDA达成庭外和解。市值只有3亿左右的Amarin举债豪赌做了一个叫做Reduce-it的试验，结果出人意料都证明Vascepa可以降低25%心血管事件、降低20%死亡风险，尽管除了一个日本的三期临床尚无其它鱼油制剂显示可以降低CV风险、包括今年初阿斯列康失败的Epanova。因为这是唯一有CV数据的TG药物，所以Amarin一直有被收购谣言、市值一度上扬到90亿美元。

       虽然这些仿制药申请都是在Reduce-it试验结果之前递交的，所以并未涉及用Vascepa预防CV这个用途、但如果上市标签外使用很难控制。Vascepa为什么独树一帜众说纷纭，可能是其高剂量、临床试验对照组用的矿物油也可能夸大了其疗效，但最可靠的假说是其纯度。与其它鱼油制剂不同，Vascepa是纯EPA制剂、而其它几个产品都含有另一个异构体DHA。DHA有增加LDL的副作用，而LDL与CV的关联是流行病学发现最可靠的关联之一。昨天这几个专利似乎就是有关剔除DHA的，法官认为从鱼油混合物中剔除有副作用的组分对于一个一般水平从业人员来说是个不需要发明步骤的做法、所以未能满足专利的三个基本要求（实用、新颖、不明显）。

       专利的这三个基本要求中前两个比较明确，用途容易证明。新颖性也很容易体现，你化合物与已知化合物只要有一个原子区别就是新的。但这个不明显性却是有一定主观性和模糊性，令人大伤脑筋。法律规定是一般水平从业人员能想到的就叫明显，但谁是一般水平从业人员显然无法准确定义。前几年梯瓦曾挑战施贵宝的乙肝药物Baraclude在五元环加上一个环外双键的设计未能通过非明显性要求，结果成功提前上市仿制药。实际上环外双键在药物中非常少见，我认为一般水平从业人员不会首先想到这个设计。但梯瓦说此前确实有一些构效关系指向这个设计，如果一般水平从业人员看到这些SAR就可能想到这个设计。现在是信息爆炸时代，很多知识和发明被埋在海量信息中。如果有人花足够精力找很多专利都可能被推翻，所以很多新药只是假装有专利保护。

       专利是新药的生命线，但据研究70%以上专利如果有人投入足够资源都能找到一些漏洞。仿制药厂家光脚不怕穿鞋、最有动力挖掘被忽略信息推翻原研专利。象Baraclude这样的物质专利还是最容易保护的，用途、剂型、剂量专利更难保护，这也是Amarin一直未被收购的原因之一。一般情况下双方都底气不足的时候会达成和解以避免专利官司两败俱伤，如修美乐已有6、7个生物仿制药被批准但无一上市销售。百健也基本用零钱把Vascepa类似老化合物富马酸二甲酯的潜在竞争对手一一摆平。Amarin已经与梯瓦达成和解，但可能是因为挑战过FDA的标签外推广这一金科玉律所以决定与其它仿制药厂家决一胜负。如果昨天这个裁决不能反转这个策略显然因小失大，Amarin的冒险性格这次可能要受到一点惩罚。