https://www.cphi.cn 2020-04-24 12:06 来源：CPhI制药在线 作者：1°C
1993年，倍泰龙开启了多发性硬化症"疾病修正疗法"，自此之后的30年，干扰素类、Copaxone、Tysabri、捷灵亚、奥巴捷、Tecfidera、Ocrevus等各类创新疗法先后获批上市，药物通过控制细胞介导的炎症反应，能够有效控制多发性硬化症疾病进展。
近年来，Ocrevus (ocrelizumab) 为代表的B细胞靶向疗法开启了多发性硬化症治疗一个新的里程碑。另一方面，BTK抑制剂逐步成为B细胞淋巴瘤突破疗法，也给类风湿关节炎为代表的自身免疫性疾病带来创新。BTK抑制剂能否成为继Ocrevus后B细胞靶向疗法的又一突破，这备受期待。
2020年04月23日，Sanofi备受关注的BTK抑制剂SAR442168公布概念验证2期临床详细数据，药物具有外周和中枢炎症控制能力，临床数据显示，药物具有良好安全性和耐受性，Gd-增强T1 hyperintense Lesions数量下降85%，显示能够有效控制活跃多发性硬化症进展，SAR442168的3期临床也将加速启动，并且同时向RRMS， PPMS，以及NR-SPMS拓展。这一备受期待的多发性硬化症B细胞靶向创新方案概念验证临床成功！
一． 多发性硬化症：延缓疾病进展是疾病控制要义
多发性硬化症 (multiple sclerosis, MS) 是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病变具有空间多发和时间多发的特点。
继发进展型多发性硬化症：延缓疾病进展，控制疾病复发
多发性硬化症主要可以分为复发缓解型（RRMS，85%）、原发进展型（PPMS 10%），80% RRMS可进展为继发进展型多发性硬化症（SPMS）。同时，多发性硬化症还包括一种罕见临床分型即进展复发性（PRMS, 罕见型5%）。
延缓疾病进展，控制疾病复发在多发性硬化症治疗中具有重要意义。多发性硬化症的认识仍存在很多模糊不清的地方，但是B细胞在多发性硬化症疾病进展中发挥关键作用。复发率、MRI活性、EDSS评分等疾病关键指标具有着重要意义！
外周和中枢炎症反应是多发性硬化症进展的重要因素
二． B细胞靶向疗法开创多发性硬化症创新方案
B细胞介导的炎症时多发性硬化症进展的一个关键因素，虽然具体的作用机制仍未阐释清楚，但是，非常明确的是，Ocrevus (ocrelizumab) 为代表的B细胞靶向疗法已经给多发性硬化症患者带来显著临床获益。Ocrevus也是首个获批用于PPMS患者的创新疗法。
多发性硬化症主流方案仍是"疾病修正疗法"，其中，B细胞靶向疗法占据着重要的市场地位，B细胞靶向疗法能否迎来新的突破，这也是备受期待的一件事。
三． BTK抑制剂能否成为继CD20单抗后多发性硬化症的新突破
BTK抑制剂的市场价值已经有目共睹，药物给B细胞淋巴瘤带来的临床突破时显而易见的，药物正在快速释放市场价值。同时，BTK抑制剂正在不断向非肿瘤领域拓展，其中，类风湿关节炎和多发性硬化症为代表的自身免疫性疾病是其开发的一个重要方向。
BTK抑制剂有可能通过调控B细胞以控制多发性硬化症患者中B细胞介导的炎症反应，进而给患者带来临床获益，这一点是合理！目前，两款BTK抑制剂在多发性硬化症的进展值得关注，德国默克evobrutinib和赛诺菲的SAR442168。
evobrutinib的概念验证详细临床数据已经发表，多发性硬化症病灶在急性期可见Gd增强，但通常于30～40天后消失，个别强化病灶可持续8周，evobrutinib主要终点选择 (Gd-增强T1 Lesions) 和数据统计结果饱受质疑，同时，Evobrutinib- NCT02975349中，提示ALT/AST升高，这也是Evobrutinib最常见的不良反应之一，值得关注(详情可以参考文献DOI:10.1056/NEJMoa1901981)。
概念验证成功：SAR442168 vs evobrutinib安全性佳 中枢神经炎症控制优
NCT03889639, A Phase 2b Dose-finding Study for SAR442168, a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor, in Participants With Relapsing Multiple Sclerosis
临床数据：Gd-增强T1 hyperintense Lesions数量下降85%
SAR442168 vs 其他多发性硬化症疾病修正疗法 Gd-增强T1 hyperintense Lesions对比
外周炎症和中枢炎症双重功效：这可能是的SAR442168优势
正如上文，外周炎症和中枢炎症在多发性硬化症进展中扮演重要角色，由于SAR442168良好的中枢炎症控制能力，这可能是其优势的一个关键。
SAR442168注册临床将会启动：致力于RMS, PPMS, NR-SPMS 覆盖了大部分MS患者
目前，疾病修正疗法多是用于RRMS，Ocrevus首次拓展了PPMS，SAR442168预计同时向NR-SPMS拓展，这3项临床3期试验进展值得关注。
四． 多发性硬化症：倍泰龙开启了"疾病修正疗法"的30年
正如上文，多发性硬化症重在控制炎症，延缓疾病进展，控制疾病复发！
1993年起，倍泰龙开启了"疾病修正疗法"的30年，随后，Copaxone、Tysabri、捷灵亚、奥巴捷、Tecfidera、Ocrevus等几大类疗法成为"疾病修正疗法"的主力，多发性硬化症市场规模已经接近250亿美元。
多发性硬化症市场主要品种销售额(亿美元)
1. 富马酸二甲酯，核心专利2028失效，富马酸二甲酯的市场天花板不远了，diroximel fumarate是富马酸单甲酯的前药，与富马酸二甲酯相比，疗效相当，同时具有更为良好的胃肠道安全性、耐受性；
2. S1P受体调节剂，莫德类，芬戈莫德市场基本已达到峰值，百时美施贵宝ozanimod预计是best-in-class，临床数据可查看百时美施贵宝官方信息，详细参考《从芬戈莫德到ozanimod的10年：S1P受体调节剂致力解除心血管不良事件》
3. Ocrevus为代表的B细胞靶向疗法是一个新生力量，药物给患者带来良好的临床获益，药物将适应症首次拓展至原发进展型多发性硬化症，药物预计最快2020年成为多发性硬化症中市场价值最高的一个类别，未来，这一类药物将会成为多发性硬化症市场的主流方案。详细《多发性硬化症：CD20单抗革新治疗方案，BTK抑制剂能否打开新局面》；
4. BTK抑制剂在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的突破是有目共睹的，在非癌症适应症上，BTK抑制剂已经在类风湿关节炎发表关键数据；此次BTK抑制剂在多发性硬化症适应症上再次成功，这也意味着，BTK抑制剂将会拓展一个全新领域，同时，多发性硬化症也将迎来一种全新方案。
作者简介：1°C，医药行业从业人员，希望自己的专业文字会越来越有温度，医药知识能够服务更多人，打破信息知识的壁垒！
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