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爆!Teva氘代丁苯那嗪获批在即

https://www.cphi.cn   2020-05-06 12:41 来源:CPhI制药在线 作者:Dopine

 4月30日,Teva(泰卫)的氘代丁苯那嗪片的上市申请(受理号为JXHS1900175、176、177、178、179、180)在NPPA的状态变更为"在审批"。

       4月30日,Teva(泰卫)的氘代丁苯那嗪片的上市申请(受理号为JXHS1900175、176、177、178、179、180)在NMPA的状态变更为"在审批",这意味着国内首个氘代药物即将获批问世。

Teva氘待丁苯那嗪获批在即

       氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)是一类囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂。VMAT2(囊泡单胺转运体2)是集中位于人脑中的蛋白质,其主要负责在联合前神经元的重新包装和运输单胺类分子(多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和组胺)。

       该药最初由Auspex Pharmaceuticals研发,后被Teva收购。2017年4月FDA批准该药用于治疗亨廷顿舞蹈症,商品名为Austedo™,成为FDA批准上市的首个氘代药物,随后又被FDA批准用于治疗迟发性运动障碍。

       与丁苯那嗪(Tetrabenazine,Xenazine)相比,氘代丁苯那嗪是将丁苯那嗪两个甲氧基(-OCH3)的上氢(H)原子被其同位素氘(D)取代的氘代物(-OCD3)。这一结构的变化使其代谢速度较丁苯那嗪的慢,且其疗效和安全性较丁苯那嗪有所提高。

       自上市后,氘代丁苯那嗪销售额增长迅速,2018年、2019年的全球销售额分别为2.04亿美元和4.12亿美元。相信随着新适应,如原发性肌张力不全(I/II期)、运动障碍性脑瘫(III期)及抽动-秽语综合征(III期)的开发,氘代丁苯那嗪的销售额还会再上新台阶。遗憾的是,今年2月Teva宣布氘代丁苯那嗪在治疗中度至重度抽动秽语综合征患儿的临床2/3期ARTISTS 1和临床3期ARTISTS 2中均未能达到主要终点。

       在国内,氘代丁苯那嗪于2018年11月被纳入《第一批临床急需境外新药名单》,适应症为迟发性运动障碍和亨廷顿氏舞蹈症。2019年12月,氘代丁苯那嗪的上市申请被CDE受理,2020年3月被纳入优先审评范围。

       值得一提的是,氘代丁苯那嗪是按照《临床急需境外新药审评审批工作程序》提交相关资料直接递交的上市申请。根据临床急需境外新药审评审批程序,对罕见病治疗药品,在受理后3个月内完成技术审评,对其他境外新药,在受理后6个月内完成技术审评。笔者预计可能由于新冠疫情的原因,该药在受理后4个月余才完成技术审评,预计该药不日将在国内正式获批。

       亨廷顿舞蹈症是一种罕见的常染色体显性遗传病,主要表现为运动认知和**功能方面的异常。而迟发性运动障碍是一种中枢神经系统疾病,症状特征是面部、躯干或四肢不自主的节律性重复运动,包括咂嘴、鬼脸、伸舌头、面部运动、眨眼和瘪嘴。这两种疾病的部分特点都是多巴胺亢奋,调节这些疾病中神经元多巴胺浓度,可以给患者带来益处。

       目前获批治疗这两种疾病的药物非常有限,除了丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪,FDA还批准Neurocrine Biosciences公司的Ingrezza(valbenazine)用于治疗成人迟发性运动障碍。Ingrezza也是一款选择性VMAT2抑制剂,较氘代丁苯那嗪获批较晚,但其安全性较好,没有氘代丁苯那嗪抑郁和自杀念头的黑框警告(这两款药物获批的第一个适应症不同)。在国内,这两种疾病还没有药物获批上市,亟需有效治疗药物。

       氘是自然界存在的氢同位素,将氢替换为氘后,可能封闭代谢位点,延长药物半衰期,同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。除了氘代丁苯那嗪,Teva还在开发左旋多巴的氘代衍生物SD-1077、文拉法辛氘代衍生物SD-254及吡非尼酮的氘代衍生物SD-560,目前均处在临床I期阶段。

       此外,除了Teva,国内外还有多家企业布局氘代药物领域,如国外的BMS、Concert Pharma、Aclaris Therapeutics、Alkeus Pharma、DeuteRx、Euclises、Vertex 等企业。

国内外还有多家企业布局氘代药物领域

       在国内,泽璟生物、成都海创药业、同源康、正大天晴等企业也在开发氘代药物,其中泽璟生物的甲磺酸多纳非尼,是拜耳首创的索拉非尼的氘代物,被开发用于治疗多种肿瘤,目前其治疗晚期/转移性甲状腺癌和结肠的临床试验处于III阶段,据公司官网,泽璟生物已递交该药的上市申请。此外,泽璟生物的杰克替尼(原型药物为吉利德的JAK抑制剂Momelotinib)和奥卡替尼(原型药物为阿斯利康的EGFR T790M抑制剂奥希替尼)也属于氘代物,其中杰克替尼处于治疗斑秃、骨髓纤维化的II期临床阶段,奥卡替尼处于治疗晚期NSCLC及ALK阳性晚期NSCLC的I、II期临床阶段。海创药业的首个化合物HC-1119是一种新的雄激素受体(AR)拮抗剂,是恩杂鲁胺的氘代产品,目前正在开展针对mCRPC患者的全球多中心III期临床试验。

       参考资料:

       [1]NMPA官网

       [2]泽璟生物、成都海创官网

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