2014年开始，利普卓 (奥拉帕利) 收获第一个适应症gBRCA/sBRCA突变卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者维持治疗。合成致死-PARP抑制剂由理论走入现实。获批5年来，默沙东/阿斯利康联合开发的这款first-in-class药物，先后完成卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌3大适应症拓展。

       https://www.lynparza.com/

       利普卓 (奥拉帕利) 为代表的PARP抑制剂值得关注的点便在于：1. 伴有同源重组修复缺陷的新适应症的拓展，即将收获第4个适应症趋势抵抗前列腺；2. 获批适应症覆盖人群的继续扩大，向一线、辅助疗法拓展；3.寻求联合疗法上的突破，期待跳出同源重组修复缺陷的限制。

       2020年05月08日，FDA基于PAOLA-1数据仅仅批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性卵巢癌患者一线维持治疗，并未批准用于HRD阴性卵巢癌患者一线维持，PAOLA-1临床数据表明奥拉帕利联合贝伐珠单抗给HRD阴性患者的临床获益仍不明确。

       一．利普卓 (奥拉帕利) 并未凭借PAOLA-1脱去同源重组修复的金箍

       利普卓 (奥拉帕利) 是 PARP抑制剂中的领导产品，该药物在多个适应症拓展上均处于领 先状态，2019年全球销售额首次突破10亿美元，成为一款重磅炸 弹。

       2020年01月13日，FDA受理利普卓联合贝伐珠单抗一线卵巢癌维持治疗上市申请，同时授予优先审评资格，PDUFA为2020年第2季度。

       此项上市申请代表着一个重要突破，因为这是PARP抑制剂奥拉帕利首次向非同源重组修复缺陷患者拓展，关键临床数据便是PAOLA-1 (NCT02477644)。但是，从各个亚组临床数据看，卵巢癌患者的整体临床获益仍是受到同源重组修复缺陷亚组患者驱动。

       PAOLA-1：临床试验设计

       https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf

       PAOLA-1：ITT人群获益明显 HR 0.59 (95% CI 0.49-0.72; P<0.0001)

       https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf

       PAOLA-1：HRD阴性的患者获益仍是饱受质疑

       https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf

       PAOLA-1 数据清晰表明利普卓联合贝伐珠单抗能够给HRD (无论是否BRCA) 的卵巢癌患者带来获益，能够使HRD阳性患者死亡风险降低67%，而HRD阴性、HRD未知状态患者总体生存期获益不明显。

       但是，1. PAOLA-1中仍未可知的是，贝伐珠单抗是否增加了利普卓的获益；2. 利普卓联合贝伐珠单抗给无HRD卵巢癌患者带来的临床获益也并不清晰。

       doi:10.1056/nejmoa1911361

       2020年05月08日，FDA是基于PAOLA-1仅仅批准利普卓联合贝伐珠单抗用于HRD阳性卵巢癌患者一线维持治疗。

       二．GY004 显示VEGFR抑制剂联合利普卓并未给HRD阴性卵巢癌患者带来获益

       2020年03月12日，利普卓公布一项重磅临床试验最新进展，GY004 (NCT02446600) 顶线数据显示利普卓+ Cediranib vs. 铂化疗未显著改善卵巢癌患者无进展生存期。

       GY004：期待更为详细的临床数据

       • 利普卓+ Cediranib vs. 利普卓 vs. 铂化疗各个亚组的无进展生存期数据

       • 卵巢癌患者中，HRD和无HRD患者比例

       • 各个患者亚组，Cediranib vs. 利普卓 vs. 铂化疗无进展生存期数据

       PAOLA-1：HRD:HRD-:HRDunknown 48%:34%:18%，供后续对比

       https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf

       三．PARP抑制剂：尼拉帕利已经在卵巢癌上脱去同源重组修复缺陷的"紧箍"

       HRD在各个瘤种中的流行病学分布决定着PARP抑制剂的未来市场，这是显而易见的，但是目前没有非常权威的流行病学资料，这里通过2017 ASCO，大致分析一下HRD的流行病学，个别数据存在争议，仅供参考！

       HRD常见于卵巢癌患者

       Prevalence of Homologous Recombination Deficiency (HRD) Among All Tumor Types

       PARP抑制剂给同源重组修复缺陷癌症患者的带来的临床获益是十分明确的，但是，毫无疑问，能够脱去同源重组修复缺陷的"紧箍"对PARP抑制剂市场预期十分关键，因此PARP抑制剂--跳出同源重组修复缺陷的限制是未来拓展的一个重要主题：1. 联合普通化疗；2. 联合PD-(L)1单抗；3. 联合其他广谱靶向抗癌药物。就目前关键临床数据披露来看，仍没有清晰的结论。

       全球看，PARP抑制剂将会拓展至第4个适应症，去势抵抗前列腺；PARP抑制剂联合贝伐珠单抗也在积极向无同源重组修复缺陷卵巢癌适应症拓展，正在上市审评中；2019年，PARP抑制剂中的利普卓全球市场销售额首次超过10亿美元。

       PARP抑制剂有几个值得关注的地方：

       1. Lynparza (olaparib) 率先将PARP抑制剂拓展至BRCA+/HER2-乳腺癌患者，Talzenna (talazoparib) 则是第2个获批乳腺癌适应症的PARPi；

       2. 卵巢癌一线适应症的PARP抑制剂目前只有Lynparza (olaparib) 一个，不久的未来，会有更多；

       3. Zejula (niraparib) 则率先将卵巢癌从BRCA拓展至其他HRD，这种情况会越来越常见；

       4. Zejula (niraparib) 已经凭借PRIMA获批用于HRD阴性铂化疗敏感患者，首 个获批用于全部铂化疗敏感的卵巢癌维持治疗

       5. 利普卓 (奥拉帕利) 未能通过PAOLA-1 收获一个不限定HRD的适应症

       国内看，再鼎医药则乐已获批上市，恒瑞医药氟唑帕利处于上市审评阶段，预计成为首 个国内企业自主开发的PARP抑制剂，敬请关注受理号CXHS1900033。

       NMPA

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