2020年04月27日，FDA授予mobocertinib (TAK-788) 突破性疗法认定，药物不仅给铂类化疗后进展，EGFR exon 20插入突变非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择，药物也是EGFR exon 20插入突变非小细胞肺癌特异性靶向治疗的创新突破！EGFR exon 20插入突变非小细胞肺癌一直缺乏有效的靶向化疗方案，目前获批上市的EGFR靶向化疗无法给此类患者带来积极的临床获益，mobocertinib 预计会是首个EGFR exon 20插入突变非小细胞肺癌特异性靶向化疗方案。

       一．非小细胞肺癌：EGFR exon 20插入突变约占2%

       《癌症临床杂志》数据显示，2018年，全球肺癌新发病例约210万，死亡病例约180万，东欧、东亚、西欧、南欧北美等地区肺癌负担尤其重。肺癌按其细胞形态特征和生物学行为分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，一般来讲，85%患者为非小细胞肺癌，而肺鳞癌和肺腺癌是两种最为常见的非小细胞肺癌亚型。

       肺癌是一种分子异质性疾病，随着生物技术的发展，非小细胞肺癌基础理论研究在不断突破。EGFR, KRAS, c-Met, ALK等相关驱动基因突变与肺癌有着非常密切的关系，这其中，EGFR-mutant是主要的驱动基因突变之一，统计数据显示其在肺腺癌患者中约占27%，肺鳞癌患者中约占9%。

       肺鳞癌和肺腺癌患者中各类驱动基因突变情况

       DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183

       表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一种跨膜蛋白，属于酪氨酸激酶受体家族（receptor tyrosine kinases，RTK），其对细胞增殖、存活、分化和迁移有着重要的作用。EGFR驱动基因突变具有多样性，多发于EGFR 18-21外显子，经典的突变如EGFR exon 19DEL 或 EGFR exon21 L858R点突变(约占80-90%)。

       Takeda

       EGFR构型改变与信号激活

       doi:10.1038/s41392-019-0038-9

       生理状态下，EGFR可通过构象改变以控制信号传导，其中EGFR exon 19DEL 或 EGFR exon 20插入突变可导致活性位点的持续暴露，最终导致EGFR下游通路持续激活。

       EGFR exon 20插入突变位置：V769- D 770- N 771, H 773 - V 774最常见

       doi:10.1038/s41392-019-0038-9

       EGFR exon 20插入突变在各类癌症中的比例

       WCLC 2018, Spectrum Pharmaceuticals

       二．EGFR exon 20插入突变非小细胞肺癌患者仍缺乏有效治疗方案

       DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183

       o 2002年，易瑞沙 (吉非替尼) 的获批上市拉开了非小细胞肺癌靶向化疗的新时代，各类靶向化疗接踵而至，非小细胞肺癌患者分层越来越精细，精准治疗愈加小而美；

       o 2015年，可瑞达|欧狄沃先后获批用于无驱动基因突变的非小细胞肺癌治疗，揭开了肺癌肿瘤免疫治疗的序幕，肿瘤免疫革新了无驱动基因突变的非小细胞肺癌治疗，肿瘤免疫大幅提高IV期非小细胞肺癌患者的5年生存率；

       靶向化疗和肿瘤免疫疗法正在快速改善非小细胞肺癌患者生存状况，目前，肺癌患者中，基因EGFR, KRAS, HER2, ALK, ROS1, MET, BRAF, RET和NTRK检测已成必须。但是，非常遗憾的是，目前已获批上市的EGFR靶向化疗对于EGFR exon 20插入突变非小患者疗效很差，临床获益极为有限，铂化疗后，患者无药可用。

       WCLC 2018

       Mobocertinib：PR 54% (14/26)

       NCT02716116, https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9007

       三．Mobocertinib的合理化设计：从奥希替尼到mobocertinib

       EGFR exon 20插入明显增加了药物进入活性ATP结合口袋的难度，这是导致目前EGFR靶向化疗药物无法给此类患者带来显著临床获益的重要原因。

       Takeda

       Mobocertinib是基于奥希替尼的合理化设计，逐步降低分子引起的metabolic liabilities，改善与EGFR-WT结合能力和选择性，改善药代动力学。药物化合物专利信息如下：1. ARIAD Pharmaceuticals有一项PCT申请WO2015195228 (A1)；2. 中国CN106559991 (B)。

       在Reaxys或SciFinder中检索Mobocertinib的结构式，发现没有文献报道其合成工艺。考虑到Mobocertinib的结构与Osimertinib高度相似，我们可以从Osimertinib（AZD9291）出发，对Mobocertinib的合成路线进行合理推测。

       AstraZeneca (J. Med. Chem. 2014, 57, 8249?8267.)发表的原始路线能制备一系列的Osimertinib衍生物。以5位带有取代基（R2=H, Me, Cl）的2,4-二氯嘧啶1为起始原料，在1倍当量的甲基格氏试剂作碱的条件下，与吲哚2发生SNAr取代反应得到3，进一步得到N-甲基化的产物4（R1= H→Me）；随后嘧啶的第二个Cl在TsOH的催化下被苯胺5所取代，经重结晶、完成骨架结构6的合成。而对苯环上官能团进行修饰的条件则较为苛刻：首先需要在三氟乙醇作溶剂、DIPEA作碱、140℃的微波条件下，让N,N,N''-三甲基乙二胺7（制备其他衍生物时也可以引入哌嗪等）与苯环上的F发生取代，经SCX柱纯化、过硅胶柱，得到化合物8；随后在乙醇/水（3:1 v/v）作溶剂、共沸条件下用Fe和NH4Cl还原硝基得到9；最后在冰水浴中滴加丙烯酰氯的DCM溶液，引入Micheal加成受体官能团，完成Osimertinib的合成。

       值得注意的是，在该原始路线的倒数第二步，可以对嘧啶5位R2作进一步修饰，以Zn(CN)2为氰源，在Pd(0)催化下以中等收率将Cl转化为CN。我们推测化合物12中的CN在特定条件发生醇解 (Synthetic Commun. 2003, 33(19), 3461-3466.) 或水解再酯化，再引入丙烯酰基，可以制得Mobocertinib。

       参考Liu (J. Chem. Res. 2015, 39, 318?320.) 的工作、改变关键片段的链接顺序，笔者从理论上分析、抛砖引玉设计了一条汇聚式的Mobocertinib合成路线：经过修饰的苯胺16和化合物4'直接在TsOH催化下发生取代，再将R2转化为氰基、醇解，硝基催化加氢、烯丙酰基取代修饰（并结晶纯化），即可得到最终的Mobocertinib结构。其中化合物16可以苯胺5为原料，依次进行Boc保护、SNAr取代、脱保护制得；4'可直接以N-甲基吲哚为起始原料，与2,4,5-三氯嘧啶发生取代反应制得。

       考虑到EGFR存在耐药突变的机制，以及EGFR exon 20插入突变的多样性带来的靶点空间结构的不确定性，未来对下一代EGFR抑制剂的需求可能伴随着新的突变类型被陆续提出。正如从Osimertinib到Mobocertinib的分子优化，一个官能团的改动就有可能为特定的耐药突变提供全新的治疗方案;发展并储备一系列EGFR衍生物，对克服靶向EGFR耐药突变是非常有必要的。

       作者签名：我们的征途是星辰与大海。