先后斩获前列腺癌适应症，PARP抑制剂前途可期

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作者：Dopine 来源：CPhI制药在线

2020-05-26

近日，Clovis Oncology公司的Rubraca（rucaparib，鲁卡帕利）被FDA批准用于治疗既往接受过雄激素受体靶向治疗和化疗、携带有害BRCA基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。

近日，Clovis Oncology公司的Rubraca（rucaparib，鲁卡帕利）被FDA批准用于治疗既往接受过雄激素受体靶向治疗和化疗、携带有害BRCA基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，成为首个获批用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂。紧跟着阿斯利康/默沙东的Lynparza（olaparib，奥拉帕利）也被FDA批准用于治疗携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者。

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是指经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌，根据有无常规影像学可检测的远处转移，分为非转移性 CRPC（nmCRPC）和转移性 CRPC（mCRPC）。目前mCRPC 治疗药物包括放化疗药物（如Xofigo（镭 -223 二氯化合物）、多西他赛、卡巴他赛和铂类化疗药）、雄激素受体抑制剂（如比卡鲁胺、氟他胺、恩杂鲁胺）、阿比特龙、Sipuleucel-T等。

而此次鲁卡帕利和奥拉帕利先后获批前列腺癌，意味着PARP抑制剂正式进军前列腺癌领域。PARP即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，激活后可参与DNA修复过程。此外，正常细胞还有另外一个修理工--BRCA 基因产生的蛋白。只有当这两种基因/蛋白同时发生变化时才会导致细胞死亡，而这两种基因/蛋白中若只有一种异常则不会导致细胞死亡。PARP抑制剂即使利用上述"合成致死"机理发挥抗癌作用。

截止目前，全球共有4款PARP抑制剂获批上市，分别是阿斯利康的Lynparza（利普卓，通用名：olaparib，奥拉帕利）、默沙东/Tesaro的Zejula（则乐，通用名：niraparib，尼拉帕利）、Clovis公司Rubraca（rucaparib，鲁卡帕利）、辉瑞的Talzenna（talazoparib，他拉唑帕利）。

通用名	商品名	企业	FDA最早批准时间
Olaparib 奥拉帕利	Lynparza	阿斯利康	2014.12
Rucaparib 鲁卡帕利	Rubraca	Clovis	2016.12
Niraparib 尼拉帕利	Zejula	默沙东/Tesaro	2017.03
Talazoparib 他拉唑帕利	Talzenna	辉瑞	2018.01

奥拉帕利获批上市早，批准的适应症多，包括卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。鲁卡帕利是第二款获批的PARP抑制剂，适应症包括卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌和前列腺癌。尼拉帕利是第三款获批的PARP抑制剂，适应症为卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌，且是首个不需要BRCA突变检测的PARP抑制剂。而他拉唑帕利获批最晚，适应症仅有乳腺癌。

值得一提的是，奥拉帕利在BRCA 突变卵巢癌中的治疗地位不断提升，从最初的的三线或三线以上疗法到现在的一线维持治疗，而且还被批准用于治疗胰腺癌、三阴性乳腺癌等难治性肿瘤。此外，PARR抑制剂在卵巢癌适应症上也进一步拓展，不在局限于BRCA突变，2017年尼拉帕利被 FDA 批准用于所有铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的 PARP 抑制剂，而无需考虑 BRCA 突变状态，同年奥拉帕利被批准作为无 BRCA 突变卵巢癌患者的二线维持治疗。

除了上述获批的适应症，据insight数据库，PARP 抑制剂针对小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和上皮细胞癌的研究也已进入 III 期临床阶段，食管癌、肾癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等适应症也在探索当中。

据全球畅销药数据统计，2018年这4款PARP抑制剂的市场规模已经接近10亿美元。其中，奥拉帕利全球销售额为6.47亿美元，占据一多半市场份额，而尼拉帕尼销售额为2.33亿美元，鲁卡帕尼的销售额为0.95亿美元。值得一提的是，随着新适应症的获批以及获批范围的增加，奥拉帕利2019年的销售额突破10亿美元，成为重磅级药物。而且考虑到PARP抑制剂上市时间整体较晚，预计未来随着适应症的增加以及新PARP抑制剂的获批上市，未来PARP抑制剂的市场规模将进一步扩大，著名 EvaluatePharma机构曾预测，到 2023 年全球 PARP 抑制剂市场规模将超过 45 亿美元。

在国内，上述4款PARP抑制剂中仅奥拉帕利和尼拉帕利获批上市，其中奥拉帕利成功通过谈判进入医保目录，且在去年年底被批准作为BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持疗法。此外，奥拉帕利还在进行一项名为PROpel3期试验，该研究旨在评估与阿比特龙单药相比，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC患者的效果。若该研究也取得成功，奥拉帕利有可能长期继续领跑PARP抑制剂市场。

提到PARP抑制剂，就不得不提恒瑞的氟唑帕利，目前该药治疗既往经过二线及以上化疗伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌的上市申请已被CDE受理，有望成为首个上市的国产PARP抑制剂。此外，该药还被开发用于治疗小细胞肺癌、实体瘤、复发转移三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌、晚期胃癌等多个领域。

参考资料：

[1] FDA官网

[2] Insight数据库

Dopine

制药在线特约撰稿人，洞察行业发展，分享实践新知。

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