引言

       5月10日，科伦药业的甲磺酸仑伐替尼胶囊4类仿制上市申请获得CDE承办。目前，国内包括正大天晴、齐鲁制药等7家企业均已递交仑伐替尼仿制药上市申请。原研甲磺酸仑伐替尼胶囊于2018年9月获批进入国内市场，2019年中国公立医疗机构终端销售额接近2.4亿元，目前国内市场暂无仿制药上市。

       来源：CDE网站

       仑伐替尼

       仑伐替尼（Lenvatinib）一种多靶点激酶抑制剂，主要靶点包括 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET 等，由日本卫材（Eisai）公司研发。最早获 FDA 批准用于甲状腺癌、肾细胞癌的治疗。2018年9月4日，仑伐替尼在国内获批进口（商品名：乐卫玛），是中国第二个上市的肝癌一线靶向治疗药物。在国家发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019 版）》中，仑伐替尼和索拉非尼被列为晚期肝细胞癌一线疗法。

       在一项仑伐替尼一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌（uHCC）III 期临床试验（REFLECT 研究）中，相比于索拉非尼，仑伐替尼针对中国患者获益更显著。对于中国晚期肝癌患者，仑伐替尼可显著提高患者总生存期（mOS：15.0 vs 10.2 月），降低 50% 的死亡风险。

       就中国市场而言，卫材仑伐替尼原研产品专利布局中最早到期的化合物专利将在2021年10月到期，晶型专利则将在2024年底到期。目前国内共有 7 家企业递交仑伐替尼仿制药上市申请，包括正大天晴、齐鲁制药、科伦等国内仿制药实力强劲的企业，从承办时间来看，正大天晴药业最有优势。

       仑伐替尼合成路线分析

       专利EP1683785A1, EP1698623A1, EP1797881A1, US2007/4773和 WO2006137474报道了两种制备仑伐替尼的合成方法，其工艺路线如下所示:

       路线①

       路线②

       路线①以4-氨基-3-氯苯酚1为起始原料，与氯甲酸苯酯2缩合，而后再与环丙胺4进行胺解反应得到脲基中间体5。最后，再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺6在碱性条件下发生亲核反应，得到仑伐替尼(Lenvatinib)。此合成工艺将苯酚类化合物作为仑伐替尼的中间体，可能不易储存，相对不稳定。其次，该路线将可能影响杂质谱的步骤放在了最后的工序，离成品相对较近，杂质引入的成品中的风险较大。此外，该路线制备得到的甲磺酸仑伐替尼颜色较深，且中间体为油状物，开发合成工艺以及控制仑伐替尼的质量均较为困难。

       路线②以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺6和4-氨基-3-氯苯酚1为起始原料，经过碱性条件下进行取代后与氯甲酸苯酯缩合，再与环丙胺进行酯交换获得仑伐替尼。该工艺路线第一步大量原料反应不完全，收率较低，并且反应时间较长(20h)，所得中间体7纯度较低，生产不易操作。中间体8的制备过程用到DMF和氯甲酸苯酯2，二者会发生反应产生大量气体，生产放大有一定危险性，安全性较低，同时反应温度需控制在-20oC，生产放大不易控制。API制备步骤，反应温度较低(8oC)，时间较长(15h)，生产放大不易控制。

       以上两条路线是以化合物1,2,4,6四个原料分子片段，通过不同的反应顺序以不同的化学反应组合而成。路线中所需原料氯甲酸苯酯2具有高**，并且都面临路线收率低，杂质较难控制等问题，是早期的仑伐替尼制备工艺路线。

       正大天晴公司专利CN 105985289 B公布了一种仑伐替尼的工艺路线③：

       路线③

       室温下，N，N' -羰基二咪唑（CDI）9与环丙基胺4反应生成中间体10，收率为82.5 %。而后，中间体10与和化合物7反应，DIPEA作碱，85°C下搅拌至反应结束。得仑伐替尼，收率88.6 %。纯度:98.7%。在该路线中，环丙胺与羰基二咪唑反应生成的中间体不易监控，而且该合成工艺可能还会引入新的杂质咪唑，不易去除，在仑伐替尼成品中有残留的风险。

       路线④

       专利CN 107739335 A中公布了路线④的合成工艺，该路线以7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-甲酰胺11为起始原料，通过氧-芳基化反应、酰胺化反应、酰胺化成脲反应，制备合成了仑伐替尼。该路线的特点在于利用高价碘试剂12制备合成了中间体7，规避了氯代中间体6的引入，从而减少了氯化试剂如三氯氧磷等有毒试剂的应用。但是，目前微波反应放大生产还很有难度，限制了该路线的应用价值。

       路线⑤

       专利CN 108658859 A中公布了路线⑤。该路线以间氯苯酚13为原料，与硝化试剂加热反应后，通过简单提纯得到硝基苯酚中间体14，14与中间体6发生亲核取代反应生成硝基中间体15，硝基中间体15以铁粉为催化剂，在乙醇、水的混合溶剂体系中发生还原反应生成胺基中间体7。最后，经酰化、胺解，得到API仑伐替尼。该工艺路线可以在较为温和的反应条件下引入硝基，避免了难控制低温及重氮盐的使用。并且，通过引入硝基作为潜在的氨基避免了氨基需要保护和脱保护的步骤，缩短了合成路线，减少了合成成本。但是硝基中间体可能会有一定的危险性，硝基还原步骤的收率较低，还有继续优化的空间。

       路线⑥

       专利CN 104876864 B中公布了合成路线⑥。该路线以化合物1为起始原料，先对氨基进行Boc保护，而后与中间体6进行对接，脱氨基Boc保护基，得到中间体7的盐酸盐。最后，在CDI的作用下与环丙胺反应，"一锅法"制备仑伐替尼。该路线涉及到对氨基进行Boc保护和去保护，可减少-NH和-OH基团取代反应产生不同位置的竞争性副反应，从而避免杂质产生。但也由此增加了反应步骤和纯化操作，降低整体的收率。

       路线⑦

       专利 CN 105801481 A报道了路线⑦。该路线以 4-氨基-3-氯苯酚1为起始原料，通过氯甲酸苄酯酰化反应对原料氨基进行保护，再与仑伐替尼中间体6反应，脱除酰化并与环丙胺反应得仑伐替尼。

       结语

       肝癌是中国发病率最高的肿瘤之一，抗肝癌药物的市场潜力不可估量。满足肝癌治疗的临床需求是各大本土制药企业进行研发布局的必争之地。不论仑伐替尼单药用于肝癌的一线治疗或是与其他药物的联合用药，其竞争都将非常激烈。另外，国内仑伐替尼仿制药的获批将惠及广大肝癌患者，用上质美价优的靶向药物。但对于原研来说，在国内将面临仿制药冲击，处境不容乐观。

       参考文献

       1.US2007/4773；

       2.WO2006137474；

       3.CN 105985289 B；

       4.CN 107739335 A；

       5.CN 108658859 A；

       6.CN 104876864 B；

       7.CN 105801481 A.