近日，和黄医药宣布国家药品监督管理局已经受理沃利替尼（savolitinib）治疗间充质上皮转化因子（MET）外显子14跳变的非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请。

       沃利替尼是和黄医药自主研发的一款高选择性c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂，2011年和黄医药与阿斯利康就该药达成合作协议。据协议，和黄医药负责沃利替尼在内地的开发，阿斯利康负责沃利替尼在全球其他国家和地区的开发。

       此次沃利替尼的新药上市申请正是基于其上述开放表现的II注册研究数据，其中该研究首50名患者的中期数据已于2019年9月举行的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上发表。

       值得一提的是，这是沃利替尼在国内递交的第一个新药上市申请，这很有可能使其成为国内首个获批的c-MET抑制剂。此外，沃利替尼还被开发用于治疗肾癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌等癌种。

       关于c-MET

       c-MET即间质表皮转化因子，是由MET基因编码出来的蛋白，属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员，也叫肝细胞生长因子受体（HGFR）。研究显示：c-Met信号传导在多种癌症中调控失常，而其信号通路被异常激活也存在多种机制如c-MET突变、扩增、过表达和HGF过表达。

       而MET信号通路在癌症发展中发挥作用的途径有：1）激活关键的致癌途径（RAS、PI3K、STAT3、β-catenin）；2）促进肿瘤血管生成（从已存在的血管中萌发新血管，为肿瘤提供营养）；3）由于金属蛋白酶的产生而使细胞解离，通常会导致转移。

       值得一提的是，由于MET信号通路在NSCLC的发生、发展以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的耐药性方面发挥重要作用，MET已成为继EGFR、ALK之后NSCLC的又一重要分子治疗靶点。

       肺癌是全世界最常见的癌症类型，全球每年新发200万例左右，其中NSCLC大约占80%，而包括MET 外显子14跳跃改变、MET扩增以及MET蛋白过度表达在内的MET信号通路改变发生在3％-5％的NSCLC病例中。

       对于接受第一代EGFR抑制剂治疗后出现耐药的NSCLC患者，大约50%的患者因发生T790M突变，另外还有10%的患者属于MET+/T790M-,而对于使用第三代EGFR抑制剂后出现耐药的患者，大约有30%的患者属于MET+。c-MET抑制剂的出现将为这类MET+患者提供新的选择。

       三款c-MET抑制剂亮相2020ASCO

       然而，2020年之前全球并没有单独靶点的c-MET抑制剂上市，但有两款多激酶包含c-MET靶点的抑制剂获批，即克唑替尼（靶向ALK、ROS1、MET），和卡博替尼（抑制VEGFR2、RET、MET、Kit等至少9个靶点）。

       截止目前，全球已经批准两款c-MET抑制剂，即德国默克的Tepotinib（商品名为Tepmetko）和诺华的capmatinib（商品名为Tabrecta），其中Tepotinib于今年3月在日本被批准用于治疗不可切除、MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者，而capmatinib于今年5月被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃（METEX 14）突变的NSCLC成人患者。

       令人振奋的是，上述三款c-MET抑制剂的相关研究同时入选了近期刚刚召开过的2020ASCO大会。其中沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC（即肺肉瘤样癌，NSCLC的一个亚型，对放化疗不敏感，手术仍是其目前最有效的治疗手段）或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究最新结果显示：61例可有效评估疗效的患者使用沃利替尼的ORR为49.2%，DCR为93.4%，DoR为9.6个月。而41例可有效评估疗效的MET 14外显子跳跃突变NSCLC使用沃利替尼的ORR为48.8%，DCR为95.1%，PFS为9.7个月（见摘要号9519）

       Capmatinib治疗MET 14外显子跳跃突变或MET高水平扩增NSCLC患者的多中心、非随机、开放标签、多队列的Ⅱ期临床试验GEOMETRY mono-1数据显示：对于MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，Capmatinib二线治疗的ORR为48.4%，DCR达到90.3%，中位DoR为6.93个月，中位PFS为8.11个月（见摘要号9520）。

       而Tepotinib用于未经MET靶向治疗、MET 14外显子跳跃突变ⅢB 或Ⅳ期NSCLC患者疗效和安全性的单臂、Ⅱ期临床试验VISION数据显示：对于初治型（43例）和经治型（56例）99例经组织活检或液体活检MET 14外显子跳跃突变阳性的患者，Tepotinib的整体ORR为46.5%，DoR达到11.1个月，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月（见摘要号9556）。

       因未进行头对头研究，无法判断对于MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，哪款c-MET抑制剂疗效更好，但从现有疗效数据上看沃利替尼似乎更胜一筹。

       国内c-MET抑制剂研发现状

       近年来，随着我国新药研发能力的提高，目前国内多家企业已经开始布局c-MET抑制剂市场，如海和生物的谷美替尼、浦润奥生物的伯瑞替尼、贝达药业引进的EGFR/c-MET双抗MCLA-129、江苏豪森的HS-10241、恒瑞医药的c-MET ADC即SHR-A1403以及复宏汉霖的c-MET单抗HLX55等。

       其中谷美替尼是中国科学院上海药物研究所联合上海绿谷制药有限公司向中国食品药品监督管理总局提交临床试验申请的1类化学药，目前处于治疗非小细胞肺癌的II期临床研究阶段。

       伯瑞替尼最初由Crown Bioscience研发，后由其剥离出的公司CBT pharmaceuticals与北京浦润奥生物科技（恒康集团子公司）合作研发（其中北京浦润奥生物科技负责在中国的开发，CBT负责除中国外的其他地区的开发），拟被开发用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、神经胶质瘤、肾细胞癌（RCC）和肝细胞瘤（HCC）。

       HS-10241由江苏豪森研发，目前处于I期临床阶段，用于治疗晚期实体瘤（肝癌、肺癌和胃癌）。