近日，Keytruda（pembrolizumab）被FDA批准扩展适应症，用于治疗不能通过手术或放疗治愈的复发/转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者。这一批准，将直接威胁赛诺菲/再生元Libtayo（cemiplimab-rwlc）在皮肤癌领域的地位。

       CSCC是全球常见的皮肤癌之一，早期阶段可通过根治性手术或放疗治愈，但当CSCC侵入深层皮肤或邻近组织（局部晚期CSCC）或扩散到身体其他远端部位（转移性CSCC），临床治疗选择就非常有限。据历史数据，晚期CSCC患者（包括局部晚期和转移性CSCC患者）的预期寿命约为一年，亟需新的有效的治疗手段。

       Libtayo也是一种针对免疫检查点受体PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）的全人单克隆抗体，2018年9月被FDA批准用于治疗不适合根治性手术或根治性放疗的局部晚期CSCC和转移性CSCC成人患者，成为美国市场中首个获得监管批准治疗晚期CSCC的药物。2019年7月，该适应症在欧盟被加速批准。据赛诺菲2020年Q1财报，Libtayo今年第一季度的销售额为12百万欧元。

       此外，除了CSCC，Libtayo还被开发用于治疗其他癌种，如非小细胞肺癌（NSCLC）、宫颈癌、头颈部癌、前列腺癌、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤等，其中针对宫颈癌和NSCLC的临床试验已经进展到III期阶段。

       今年4月份，Libtayo在≥50%的肿瘤细胞中检测出PD-L1阳性的晚期NSCLC患者中开展的一项开放标签、随机、多中心III期试验达到总生存期（OS）主要终点。该研究旨在比较Libtayo单药疗法与含铂双药化疗用于一线治疗的疗效和安全性，由独立数据监测委员会开展的一项协议指定的中期分析表明：与含铂双药化疗相比，Libtayo将死亡风险降低32.4%。

       而此次Keytruda CSCC适应症的获批是基于一项多中心、多队列、非随机、开放性II期试验KEYNOTE-629（NCT03284424）。数据显示：Keytruda表现出有意义的疗效和持久缓解，客观缓解率（ORR）为34%（95%CI:25-44）、完全缓解率（CR）为4%、部分缓解率（PR）为31%。在病情缓解的患者中，69%的患者缓解持续6个月或更长时间。中位随访9.5个月后，中位缓解持续时间（DOR）仍未达到（2.7-13.1个月）。安全性方面，CSCC患者的不良反应与Keytruda单药治疗黑色素瘤或非小细胞肺癌患者相似，常见的3-4级不良事件是淋巴细胞减少。

       在此之前，Keytruda已被FDA批准20多个适应症，癌种覆盖NSCLC、SCLC、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌（UC）、膀胱癌、胃癌或胃食管交接癌、霍奇金淋巴瘤（HL）、宫颈癌、肝癌等，以及两个不限癌种的适应症--微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤和具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/Mb（使用FDA指定的检测）的无法切除或转移性实体瘤。

       此外，近日Keytruda还被FDA批准单药一线治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者。这是Keytruda基于MSI-H或dMMR生物标志物首次获批的一线免疫疗法，是分子生物学标志物筛选患者方面的又一突破。

       从上述信息可以看出，Libtayo和Keytruda已经在CSCC适应症上撞车，至于疗效谁更优，由于未做过头对头试验，目前还无法判断，但笔者估计Keytruda此次的获批会或多或少影响Libtayo在皮肤癌领域的地位，而且根据Libtayo适应症的开发，预计未来这两款药物会很快在UC、NSCLC撞车。

       适应症不断增加，PD-1/L1混战激烈

       PD-1/L1抑制剂是近年来研发火热的一类免疫疗法，截止目前，据insight数据库全球已经批准10款PD-1/L1单抗，详见下表，其中仅有度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和阿维鲁单抗的作用靶点为PD-L1。

       上述10款药物中，Keytruda的市场表现非常亮眼，获批适应症最多，全球销售额最高，2019年全球销售额首次突破百亿美元大关。销售额排名第二、第三、第四的分别是Opdivo、Tecentriq、Imfinzi，2019年的销售额分别为80.05亿美元、18.86亿美元、14.69亿美元。而Libtayo和Bavencio2019年销售额未查到，不过据公司财报Libtayo 2020年第一季度的销售额为12百万欧元，Bavencio 2018年全球销售额为69百万欧元，笔者猜测Bavencio2019年销售额高于Libtayo。而剩余四款国产PD-1单抗，由于仅在国内获批，销售额无法与上述四款进口PD-1/L1单抗相比，但达伯舒、拓益2019年的销售额分别为10.159亿元、7.741亿元，艾瑞卡2019年具体销售额未公布，业界估计突破10亿元，百泽安因获批较晚2019年未上市销售。

       从上述表格中可以看出，已获批10款PD-1/L1单抗在适应症领域有交叉，尤其是在肺癌领域。而且上述药物还在不断开发新适应症，想必未来随着新PD-1/L1单抗的获批以及已获批PD-1/L1单抗对新适应症的探索，全球PD-1/L1市场势必有一场激烈的厮杀。