引言

       2020年5月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准塞瑞替尼(Ceritinib)单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。自此，塞瑞替尼再添一新适应症，入局ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，为医生提供了新选择，为患者带来切实获益。

       塞瑞替尼合成路线简介

       ① WO2008/073687

       在专利WO2008/073687以及文献Journal of Medicinal Chemistry(2013)，56(14)，5675中，报道了塞瑞替尼原研实验室合成路线。该路线以2-异丙基磺酰基苯胺1与2，4，5-三氯嘧啶2为起始物料，经取代反应得到中间体3。3-氟-6-甲基氯苯经硝化、两步亲核取代、还原、氨基保护得到中间体10。中间体3与中间体10经亲核取代、脱Boc 保护基得到目标产物塞瑞替尼( ceritinib)。

       考察该方法，由于起始原料2, 4, 5-三氯嘧啶2中的三个氯原子在发生亲核取代反应时，选择性差异有限，存在多个竞争反应，使副反应增加。另外，为了减少副反应，对中间体9中的哌 啶环进行仲胺的Boc保护，从而增加反应步骤。同时，由于副反应的存在，使大多数反应的后处理不得不通过柱层析来纯化分离，操作繁琐，总收率降低，不适合工业化放大的要求。并且，Suzuki 反应需要在150oC微波条件下进行，反应条件过于苛刻。

       ② CN 103992262 B

       以硝基苯基吡啶12为原料，经催化氢化反应得到哌 啶基苯胺中间体13，中间体13经桑德迈尔（Sandmeyer)反应得到溴代苯基中间体14。中间体14经钯催化剂催化进行亲核取代反应，120oC反应8h，得到中间体16。而后，经Pd/C还原得到嘧啶胺基中间体17。最后，以Pd(dba)2为催化剂，NaHMDS为碱，在DMF中反应8h，得到目标产物ceritinib，路线共5步反应，总收率43.4%。

       ③ CN 106854200 B

       复星医药公司在专利CN 106854200 B中报道了一种塞瑞替尼公斤级合成方法。向1000L氢化反应釜中加入400L的甲醇，50kg的中间12，釜内使用真空及0.5MPa氩气置换三次，加入5kg 10%的湿钯碳（干基1.5kg)，釜内使用真空及0.5MPa氢气置换三次，保持反应压力0.5MPa，温度30oC，反应5小时。过滤反应液，催化剂可于后续批次重复套用。滤液加入至1000L氢化反应釜中，加入30.6L浓盐酸，釜内使用真空及0.5MPa氩气置换三次，加入14.5kg 10 %湿铂碳（干基 5.0kg)，釜内使用真空及0.5MPa氢气置换三次，保持反应压力1.2MPa，温度30oC，反应16小时。过滤，催化剂可后续批次重复套用。滤液在50oC以下减压浓缩，过滤，真空干燥12小时，得到55.0kg类白色固体13·HCl。收率:93%，纯度99.7%。

       而后，13·HCl与中间体3经亲核取代反应，在异丙醇中回流24小时，得到塞瑞替尼盐酸盐20。塞瑞替尼盐酸盐在乙醇与水的混合溶液中，加入NaOH水溶液进行游离，最终得到目标产物塞瑞替尼。

       不过，有文献指出[5]，该专利中第三步，中间体13与化合物3在异丙醇中回流反应，不能得到目标产物，反应不能进行。

       ④ CN 108440499 A

       专利CN 108440499 A报道了另一种塞瑞替尼合成路线。该路线首先以中间体10与起始原料2在碱作用下进行亲核反应，得到中间体21。而后，以NaH为碱，与砜基苯胺反应得到中间体11。最后，脱去Boc保护基，得到目标产物塞瑞替尼。该路线优点在于所涉及中间体均为固体且反应收率、纯度较高，能够通过重结晶，打浆等方式纯化，避免了柱层析操作。且无贵金属催化剂的使用。

       ⑤ CN 109748885 A

       专利CN 109748885 A提供了一种新的合成路线，利用2-硝基-4,5-二甲基氯苯22和异丙醇于碱存在下，经取代反应生成2-硝基-4,5-二甲基苯基异丙基醚23。 然后经和卤代乙醛缩二醇缩合、氨-氯化铵-硼氢化钠还原成环得到4-异丙氧基-5-硝基-2-哌 啶-4-基甲苯24。所得4-异丙氧基-5-硝基-2-哌 啶-4-基甲苯24经过氨基保护得到中间体25。然后于溶剂中催化加氢还原硝基为氨基得到苯胺中间体10，所得苯胺中间体10和氰胺反应制备4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌 啶-4-基甲苯硝酸盐26，胍基中间体26与和2，3-二氯丙烯腈于碱存在下缩合得到嘧啶环中间体27。然后和2-异丙磺酰基卤代苯在醋酸钯催化下进行偶联反应，脱N-取代保护剂得到目标产物塞瑞替尼。

       ⑥ Journal of Chemical Research, 2015, 39(8), 475

       另外，Journal of Chemical Research杂志报道了一条经Sandmeyer反应制备塞瑞替尼的合成路线。该路线以二氯嘧啶化合物28作为起始原料，与起始原料1经亲核取代得到中间体29。而后，与Boc保护的哌 啶基苯胺10反应，得到中间体30。经钯碳还原得到含有嘧啶氨基结构的中间体31。最后，经Sandmeyer反应完成氨基与卤素置换，然后加入HCl脱掉Boc保护基，最终得到目标产物塞瑞替尼。

       结语

       塞瑞替尼于2018年5月在中国大陆获批上市，同年10月，进入国家医保目录。针对接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的NSCLC患者提供安全有效的治疗，为此类患者带来显著的临床获益。

       目前塞瑞替尼已经在美国、欧盟、加拿大和日本等全球多个国家和地区批准上市。同时，诺华在肺癌领域的产品管线日益强大，如BRAF抑制剂达拉非尼，MEK抑制剂曲美替尼，C-MET抑制剂卡马替尼（INC280），以及IL-1β抑制剂Canakinumab (ACZ885)等药物，并在中国大陆开展多个临床研究，囊括多种机制，将能够覆盖不同的疾病亚型，相信必将在不久的将来为患者带来更多全面获益。

       参考文献

       1. WO2008/073687

       2. Journal of Medicinal Chemistry,2013, 56(14), 5675.

       3. CN 103992262 B

       4. CN 106854200 B

       5. CN 108440499 A

       6. CN 109748885 A

       7. Journal of Chemical Research, 2015, 39(8), 475.