近日，诺华二代ALK抑制剂塞瑞替尼胶囊新适应症（受理号：JXHS1900008）已经变更为"在审批"，预计近期将获批上市。塞瑞替尼是首个进入中国的二代ALK抑制剂，此次适应症预测是一线治疗ALK阳性NSCLC。

       （资料来源：NMPA）

       率先进入中国的二代ALK抑制剂

       塞瑞替尼（Ceritinib，商品名：Zykadia/赞可达）是一种口服给药、高选择性及高效的间变性淋巴瘤激酶（ALK）小分子抑制剂，是诺华研发的二代ALK抑制剂，于2014年获美国FDA批准，于2018年6月获中国NMPA批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展、或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，成为首个在国内上市的二代ALK抑制剂。

       克唑替尼、塞瑞替尼均于2018年10月国家谈判进入医保，降价后年费用分别为16-19万/21.7万。阿来替尼在国内刚上市时有"第一年5+8，第二年4+9的赠药政策"，年费用大约23万，2019年国家谈判进入后的年费用预计在20万左右。

       （资料来源：Pharmadigger）

       这里需要提及的是，塞瑞替尼进入医保后仍然有慈善赠药方案，具体如下：

       （资料来源：赞可达援助官网，http://zykpap.com/#）

       塞瑞替尼ASCEND-4研究推动了其获FDA批准一线治疗ALK阳性NSCLC。该项研究对比了塞瑞替尼一线治疗和化疗的疗效，结果显示：塞瑞替尼中位PFS为16.6个月，化疗组为8.1个月，HR=0.55。

       克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼整体疗效对比

       （来源于公开资料，注：塞瑞替尼ASCEND-4中的mPFS是指750mg空腹下的数据，中国获批的450mg随餐，目前450mg随餐的mPFS根据ASCEND-8研究是尚未达到）

       ALK-NSCLC中的钻石突变

       根据国家癌症中心统计的数据，2015年中国肺癌患者73.3万，且以年均3%的速度增长，其中男性患者50.93万人，女性患者22.4万人。中国肺癌患者中NSCLC占比约85%，NSCLC分为3种组织亚型，分别为肺腺癌，鳞状细胞肺癌以及大细胞癌。目前中国的3种亚型分布每年在变化，在所有NSCLC的亚型中鳞状细胞肺癌的比例在逐年减少，而肺腺癌的比例在逐年上升。根据2015年的相关文献显示，中国男性患病者三种亚型的比例为36.68%（肺腺癌），35.13%（鳞状细胞癌），13.98%（大细胞癌），而女性的比例为60.83%（肺腺癌），14.77%（鳞状细胞癌），9.26%（大细胞癌）。ALK在中国肺腺癌患者、肺鳞癌患者中基因突变比例约为6%、2%，以此估算，2020年中国ALK突变的新发肺癌患者约3.38万人。

       资料来源：《TargetandTherapy》

       ALK在NSCLC中的总体突变率只有3.3%-6.1%，多见于肺腺癌患者，而ALK抑制剂由于耐药性较少，患者整体治疗效果好，因此ALK也被称为NSCLC中的钻石突变。

       全球共有5个ALK抑制剂上市

       目前全球共有5个ALK抑制剂获批上市，其中3个在国内上市，分别是一代ALK抑制剂克唑替尼、二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼。

       ALK抑制剂全球研发进度

       （来源：Wind医药库，注:一线、二线对应适应症均为ALK阳性NSCLC)

       一代ALK抑制剂克唑替尼已成为ALK阳性NSCLC的一线标准治疗药物，二代ALK抑制剂阿来替尼作为一线治疗药物较克唑替尼mPFS显著延长。二线治疗中布加替尼疗效较佳，mPFS最长达到16.7个月。三代抑制剂劳拉替尼是于2018年11月被FDA批准上市，劳拉替尼被可以被用来抑制对其它ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤突变，并能穿透血脑屏障，在新临床研究中表现出较好的疗效。

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。