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百时美施贵宝新型TGFβR1抑制剂BMS-986260公斤级工艺开发

https://www.cphi.cn   2020-07-16 09:43 来源:CPhI制药在线 作者:云天

BMS-986260是百时美施贵宝公司开发的一款新型TGFβR1抑制剂,该药物显示了巨大的癌症药物开发前景,为了满足临床前实验及临床需求,BMS公司的工艺开发人员一直在致力于该分子的规模化合成工艺开发。

       目前,TGFβR1抑制剂成为了癌症治疗药物的热门研究方向,多款TGFβR1抑制剂进入了临床研究,包括礼来公司的Galunisertib、LY3200882和韩国生物技术公司的Vactosertib等,这些药物为非小细胞肺癌(NSCLC)、肠癌(CC)、胰 腺癌(PC)等众多癌症的治疗带来了新的希望。BMS-986260(图一)是百时美施贵宝公司(BMS)开发的一款新型TGFβR1抑制剂,该药物显示了巨大的癌症药物开发前景,为了满足临床前实验及临床需求,BMS公司的工艺开发人员一直在致力于该分子的规模化合成工艺开发

BMS-986260结构式

       图一 BMS-986260结构式

       BMS-986260的初始药化合成工艺如图二所示,该合成工艺以2-溴哒嗪-3-胺2为原料,首先于DMF-DMA缩合得到亚胺化合物3;化合物3与溴代乙腈在碱性条件下发生环化反应得到中间体4;中间体4与三正丁基(乙烯基)锡在Pd催化剂下发生Still偶联反应得到中间体5;中间阿嚏5经四 氧 化 锇氧化切断得到醛基化合物6;化合物6与乙醇胺缩合得到亚胺化合物7;最后雅安化合物7与中间体10在碱性条件下形成咪唑环(Van Leusen咪唑合成)得到目标产物1(BMS-986260)。

BMS-986260药化合成路线

       图二 BMS-986260药化合成路线

       其中,中间体10是通过醛基化合物8经两步反应得到(图二)。

       上述药化合成路线可以得到小量BMS-986260,可满足前期的药学评估需求,但要满足临床前及临床需求,必须进行大量的优化工作,主要涉及:a. 在合成大量产品(API)的过程中,必须避免使用三丁基(乙烯基)锡和四 氧 化 锇等**大的试剂;b.中间体10的合成产量低,需要进一步优化;c.药化合成路线重,大多数中间体都用柱色谱法提纯,不适合大规模合成。因此,BMS的研究人员对该工艺进行了再开发。

       BMS研究人员首先对关键中间体醛6的合成进行了再开发。中间体醛6的逆合成分析见图三,Route A设计由酯11合成醛6;酯11由化合物12与溴代乙腈环化缩合得到;而化合物12由酸13经酯化反应得到。Route A设计由烯胺化合物14合成醛6;化合物14可以由化合物15经过甲基的官能团转化得到;化合物15可以由哒嗪化合物16与溴代乙腈环化缩合得到。

中间体醛6的逆合成分析

       图三 中间体醛6的逆合成分析

       根据逆合成分析,研究人员开始了具体工艺的探索。其中,Route A由于中间体12合成条件较为苛刻,需要用到120度高温条件,没有进行进一步研究开发。研究人员转而着重对Route B进行了系统开发。

中间体12的合成

       图四 中间体12的合成(Route A)

       Route B的正向合成路线如图五所示,以化合物16为原料,包括与DMF-DMA缩合、与溴代乙腈环化、进一步与DMF-DMA缩合、氧化切断等步骤。研究人员根据该路线进行了分步优化。

Route B正向合成路线

       图五 Route B正向合成路线

       经过分步优化后,研究人员还对中间体10的合成进行了优化。优化后得到的二代合成路线如图六所示。

BMS-986260二代合成工艺

       图六 BMS-986260二代合成工艺

       优化后的BMS-986260以6-甲基吡嗪-3-胺16为原料,首先与DMF-DMA缩合得到中间体19;中间体19 无需纯化处理即可与溴代乙腈环化缩合得到中间体15;中间体15发生同系化反应得到烯胺中间体14,该步骤研究人员通过筛选得到了最佳的碱-DBU;中间体14经高碘酸钠氧化切断得到关键中间体6;中间体6与乙醇胺缩合形成亚胺化合物7;最后啊,化合物7与化合物10再碱性条件下形成咪唑环,即得到目标产物BMS-986260。

       改进后的BMS-986260合成工艺,成功避免了乙烯(三丁基)锡、四 氧 化 锇等高危险试剂的使用、提高了反应产率、简化了纯化工艺,所得产物纯度高达99.8%。BMS的研发人员使用该工艺成功实现了BMS-986260的单次公斤级合成,为该药物的后续临床研究及临床应用提供了强有力的保障。

       参考文献:

       1. Development of a Scalable Synthesis of the Small Molecule TGFβR1 Inhibitor BMS-986260,2020;

       2. Discovery of BMS-986260, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable TGFβR1 Inhibitor as an Immuno-oncology Agent,2020.

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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百时美施贵宝 工艺开发 BMS-986260
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