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击败Crizotinib,Ensartinib治疗ALK+ NSCLC III期临床试验获得积极结果

https://www.cphi.cn   2020-08-11 11:08 来源:CPhI制药在线 作者:知行

2020年8月8日,WCLC线上主题论坛会展现了Ensartinib治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的III期临床试验结果,与Xalkori(Crizotinib)相比,Ensartinib组患者在中位无进展生存期展现出明显的优势,是潜在的一线治疗方案。

       2020年8月8日,WCLC线上主题论坛会展现了Ensartinib治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的III期临床试验结果,与Xalkori(Crizotinib)相比,Ensartinib组患者在中位无进展生存期展现出明显的优势,是潜在的一线治疗方案。

       间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因为促进肺癌进展的一个驱动基因,约5%-7%的NSCLC患者具有ALK融合基因,多见于年轻、无吸烟史且无表皮生长因子受体或KRAS基因突变的患者,其对NSCLC的发生和发展至关重要。疾病发展过程中,头部是肺癌常见的转移部位,肿瘤的脑转移导致患者出现严重的神经功能损伤和认知障碍,降低患者的生命质量。

       Xalkori(赛可瑞,克唑替尼,Crizotinib)是第一代ALK抑制剂的代表药物,治疗初期有较好的疗效,但大部分患者持续用药后会出现获得性耐药;且克唑替尼治疗的患者往往表现出脑转移,因此后续ALK靶向药物往往集中在对ALK激酶结构域的结合,以及对脑部病灶的控制。

       Ensartinib(恩沙替尼)是贝达药业与其控股子公司Xcovery共同开发的拥有完全自主知识产权的新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂。临床前实验中,Ensartinib对ALK耐药基因表现出广泛的活性,其效能是Crizotinib的10倍多。

Ensartinib作用机理

       Ensartinib作用机理(图片来源于Xcovery官网)

       此前Ensartinib的I/Ⅱ期临床试验结果表明,其对未经Crizotinib治疗、Crizotinib治疗后耐药及脑转移的ALK+NSCLC患者均有效。在15位未经过系统治疗的患者中,12位患者的肿瘤明显缩小,有效率高达80%,中位无进展生存期26.2个月。在29位只使用过Xalkori的患者中,20位患者的肿瘤明显缩小,有效率69%,中位无进展生存期9个月。在14位具有脑转移的患者中,2位患者脑部肿瘤完全消失,7位患者肿瘤明显缩小,针对脑部肿瘤有效率64.3%。

       近日,2020年8月8日WCLC线上主题论坛会上,Leora Horn博士报告了Ensartinib治疗ALK阳性NSCLC的III期临床(eXalt3)研究结果,其中中位无进展生存期(mPFS)显著长于接受Crizotinib治疗的患者。

       eXalt3是一项国际多中心、随机、开放标标签的III期临床研究,共入组了290名患者ALK阳性NSCLC患者(所在地用FDA认可的检测方法确定为ALK阳性,ITT意向人群),1:1随机接受Ensartinib(143例,每日一次,225 mg)和Crizotinib(147例,每日两次,250 mg)治疗。

       eXalt3主要终点为,治疗36个月后RECIST 1.1标准下,由独立机构判定的无进展生存期(PFS)。次要终点包括,治疗48个月后总生存期(OS),治疗36个月后的客观缓解率(ORR)。

临床试验

       eXalt3试验结果显示,ITT人群中,Ensartinib组患者mPFS为25.8个月,而Crizotinib组为12.7个月,两者具有显著性的统计学差异(p=0.0001)。

mPFS

       而在mITT人群中,Ensartinib组患者mPFS尚未达到,而Crizotinib组为12.7个月。

mITT

       mITT人群中,Ensartinib组和Crizotinib组的ORR分别为75%和67%,两治疗组均未达到中位总生存期。

mITT

       此外,在病灶转移至颅内的患者中,Ensartinib组颅内ORR为64%(7/11),而Crizotinib组为21%。在基线无脑转移的患者中,治疗12个月后,Ensartinib组出现脑转移的比率为4.2%(1.4-12.8),而Crizotinib组为23.9%(15.8-36.2),Ensartinib组显著降低(HR 0.32: 0.15-0.64, p=0.0011)。eXalt3试验中最常见的不良反应是一种类似于晒伤的皮疹,这种良性的皮疹随着相应的治疗会逐渐消失。

       eXalt3试验结果表明,治疗ALK+NSCLC患者,与Crizotinib相比,Ensartinib显著延长了患者疾病无进展生存期,有效治疗颅内病灶和抑制病灶转移至颅内,并且具有良好的安全性,是潜在的一线ALK+NSCLC疗法。基于eXalt3试验结果,Xcovery将积极准备中美上市申报,为ALK+NSCLC患者带来新的选择。

       参考来源:

       1.WCLC: Xcovery's Xalkori challenger shines in phase 3 lung cancer showdown;

       2.WCLC/Xcovery 官网       

       作者简介:知行,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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