近日，贝达药业ALK抑制剂恩沙替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的国际多中心III期研究eXalt3的期中分析结果亮相世界肺癌大会（IASLC WCLC）主席团研讨会（Presidential Symposium）。

       恩沙替尼是贝达药业及其控股子公司美国Xcovery公司共同研发的一种新一代ALK 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。目前该药已在国内申请上市，适应症是此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。据insight数据库，该上市申请处于第二轮资料发补，预计有望今年在国内获批上市。

       eXalt3研究共入组290例ALK阳性NSCLC患者，试验中患者随机被分配到恩沙替尼组（143例）或克唑替尼（147例）组。截至2020年7月1日数据，64名恩沙替尼治疗的患者和25名克唑替尼治疗的患者仍在组接受治疗观察，其中恩沙替尼治疗组的中位无进展生存期（mPFS）为25.8个月，克唑替尼治疗组为12.7个月，而两组的平均随访时间分别为23.8个月和20.2个月。

       此外，在可测量脑转移病灶的患者中，BIRC（即盲态独立评审委员会）评估的颅内ORR恩沙替尼组为64%，克唑替尼组为21%。在基线无脑转移的患者中，恩沙替尼组与克唑替尼组相比，治疗中出现脑转移的比率也显著降低（12个月内分别为4%和24%）。且生存分析（K-M曲线）显示，在治疗后36个月时间点，恩沙替尼组只有不到40%患者进展，而克唑替尼组有75%的患者进展。

       鉴于恩沙替尼在eXalt3研究中优异表现，公司表示将积极准备中美一线治疗NSCLC适应症的上市申报，届时恩莎替尼有望成为第一个由中国公司主导的在全球同步上市的自主创新药。而且，值得一提的是，恩沙替尼有望成为国内首个获批的国产ALK抑制剂。

       关于ALK阳性NSCLC和ALK抑制剂

       肺癌是发病率和死亡率较高的一类癌症，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC患者约占85%左右。间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驱动因子之一，ALK融合蛋白基因在NSCLC患者中的阳性率为5%左右，且多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。

       研究表明：ALK激活之后能够导致下游信号通路被激活，进而引发肿瘤的发生和存活，ALK抑制剂能够有效抑制ALK的活性，从而起到抑制肿瘤生长的作用。目前，全球已经批准3代ALK抑制剂，即一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼，三代的劳拉替尼（详见下表）。

       克唑替尼是首个获批的ALK抑制剂，可对ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白产生抑制作用，已在美国、日本、欧盟等多个国家和地区获批上市，其近年来销售额在5-6亿美元之间。

       色瑞替尼，由诺华开发，效价是克唑替尼的20倍，临床用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的转移性NSCLC患者的治疗，且被批准一线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者。其ALK阳性细胞系模型实验结果提示，色瑞替尼能够有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y等克唑替尼获得性耐药相关的ALK突变，但对G1202R和F1174C突变无效。而且色瑞替尼可以通过血脑屏障，对脑转移患者有效。不过，色瑞替尼上市前3年全球销售额均低于1亿美元，在药物市场并不顺风顺水。

       阿来替尼（alectinib），由日本中外制药株式会社（罗氏旗下）研发，可抑制多数克唑替尼获得性耐药突变，包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等。目前已在美国、欧盟、日本和国内获批，其全球销售额也是逐年攀升，于2019年达到876百万瑞士法郎，是目前销售额最高的一款ALK抑制剂。

       布加替尼（也叫布格替尼），由Ariad（武田的子公司）开发，属于ALK和EGFR双靶点抑制剂，且可以通过血脑屏障，对克唑替尼的耐药突变L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等具有抗肿瘤活性。自2017年在美国获批以来，布加替尼全球销售至今未突破1亿美元。

       劳拉替尼由辉瑞开发，是第三代口服ATP竞争性小分子ALK及ROS1的双靶点抑制剂，用于治疗ALK融合基因阳性无法切除的复发性NSCLC。与现有的ALK抑制剂相比，劳拉替尼血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐药的EML4-ALK突变类型(如G1202R突变)。但由于上市时间较短，其全球销售额尚无统计参比意义。

       除了上述已经获批的三代ALK抑制剂，目前第四代ALK抑制剂也已出现，如Turning Point Therapeutics的TPX-0131和TPX-0005。其中TPX-0131有一个紧凑的大环结构设计，适合插入到腺苷结合口袋，覆盖从守门基因 L1196到G1202一系列突变，具有抑制野生型和突变型ALK耐药突变的功能。而TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）可以有效针对获得性突变ALK G1202R。