引言

       ALK 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，在正常条件下，配体与ALK 受体结合可引起ALK 二聚化和下游激酶信号转导，下游信号通路包括PI3K/AKT/mTOR 通路和RAS/MEK/ERK通路。在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种恶性肿瘤中，ALK 基因突变或染色体易位导致了ALK 信号通路异常表达，促进了肿瘤进展。由于ALK融合突变属于少见的突变；并且，拥有该突变的患者，往往能够利用目前已上市的ALK靶向药物极大的延长生命时间。因此，ALK突变靶点又被人称为"钻石突变"，形容其如钻石般"稀有"而"珍贵"。

       近年来，ALK靶向治疗药物如第一代克唑替尼（Crizotinib），第二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib），第三代劳拉替尼（Lorlatinib）等等先后获批上市，极大地改变了非小细胞肺癌的治疗效果。在研药物百花齐放，争奇斗艳，下面笔者按照小分子药物的化学结构式分类，对部分在研药物进行一个简单的介绍。

       在研药物简介

       2-胺基嘧啶类化合物

       Conteltinib (CT-707) 是由国内公司首药控股研发的1类创新药，属于第二代ALK抑制剂。目前，CT-707针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者（包括初治患者及克唑替尼耐药和治疗不耐受的患者）的Ⅰ期临床试验结果显示，对于初治患者，450 mg剂量组患者客观缓解率达到87.5%，疾病控制率100%。对于克唑替尼耐药的患者，300 mg剂量组患者的整体缓解率达到83.3%，疾病控制率100%。在450 mg以上剂量组的患者中，中位无进展生存期为13个月，58%的患者缓解持续时间超过11个月。在安全性方面，CT-707最常见的不良反应为胃肠道反应和转氨酶升高，多为1~2级。目前，CT-707多个II期、III期临床实验（CTR20200770、CTR20181770）正在进行当中。

       CEP-37440是由TEVA公司开发的具有口服活性的FAK/ALK双重抑制剂。CEP-37440对多种ALK突变体表现出抑制活性，包括1151Tins ALK (Kd = 2.6 nM), C1156Y ALK (Kd = 1.6 nM), F1174L ALK (Kd = 1.1 nM), and L1196M ALK (Kd = 3.3 nM)。CEP-37440具有优异的理化性质和药物代谢属性，溶解度和口服生物利用度较高，并且具有较低的清除率、**以及良好的脑渗透性。2015年，已完成的I期临床试验（NCT01922752）显示，其对晚期或转移性实体瘤（如炎症性乳腺癌和NSCLC）患者具有明显的治疗作用。

       AZD3463是阿斯利康（AstraZeneca）在2013年设计的一种ALK / IGF1R抑制剂，目前仍未进入临床阶段。该抑制剂对多种克唑替尼耐药突变表现出良好的活性（L1196M和T115Ins）。研究表明，AZD3463可以通过阻断ALK介导的PI3K / AKT / mTOR途径有效抑制具有WT ALK和ALK激活突变（F1174L和D1091N）的神经母细胞瘤细胞系的增殖。

       三嗪环类化合物

       ASP3026是由Astellas公司开发第二代ALK抑制剂。在H2228的异种移植模型中，ASP3026通过口服可以很好地吸收进入肿瘤组织，其浓度比血浆中高10倍，并且可以在较宽的治疗范围内诱导肿瘤消退。此外，该化合物对表达克唑替尼耐药的L1196M以及阿来替尼耐药的V1180L突变体的细胞具有有效的抗肿瘤活性。根据两项已完成的I期临床试验（NCT01401504和NCT01284192），ASP3026在实体瘤和B细胞淋巴瘤患者中显示出疗效。

       胺基吲唑杂环化合物

       Entrectinib (NMS-E628) 是具有口服活性的Trk，ROS1和ALK抑制剂。2019年6月18日，日本厚生劳动省（MHLW）批准罗氏Entrectinib恩曲替尼用于治疗成人和儿童患者的神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性，晚期复发性实体瘤，成为第一个在日本上市的泛组织抗癌药物。2019年8月16日，FDA批准Entrectinib用于ROS1阳性转移非小细胞肺癌和所有NTRK融合实体瘤（12岁以上）。

       而对于ALK靶点，Entrectinib对克唑替尼耐药突变如L1196M和C1156Y敏感。值得注意的是，Entrectinib可以有效地穿过血脑屏障，可以用于治疗脑转移的NSCLC。

       氨基吡嗪化合物

       Ensartinib恩沙替尼（X-396）是由贝达药业开发的新型强效、高选择性的ALK抑制剂。2020年8月8日，在第21届世界肺癌大会（WCLC）的前会上，披露了恩沙替尼eXalt3研究数。eXalt3研究是一项国际多中心随机对照III期研究，旨在头对头比较恩沙替尼与传统一代ALK-TKI克唑替尼治疗一线治疗ALK阳性NSCLC的疗效和安全性。在此项研究中，恩沙替尼凭借mPFS 25.8个月，脑转移客观缓解率ORR 64%的惊人数据有望成为ALK阳性NSCLC一线治疗的新标准。研究中发现恩沙替尼对一些二代TKI耐药的位点展现出强大的有效率，如G1202R突变、I1171和F1174突变。这为二代TKI耐药后的后续治疗提供了新选择。同时，恩沙替尼的体外实验显示，除了对ALK融合基因有抑制作用外，其同样对ROS1、C-MET及NTRK都有抑制作用。

       根据近日最新消息，恩莎替尼已离开了第二轮补充资料队列。此前恩莎替尼已完成了生产现场检查，完成两轮发补后，预计获批在即。

       酰氨基苯并咪唑类化合物

       Belizatinib是由Amgen/Tesaro开发的ALK抑制剂。Belizatinib具有口服活性，对野生型重组 ALK 的IC50值为0.7?nM，并且还可以有效抑制R1275Q和L1196M突变体。已完成的I / II期临床研究（NCT02048488）表明，Belizatinib对克唑替尼耐药的NSCLC具有良好的治疗效果。

       大环类化合物

       Repotrectinib (TPX-0005) 是由崔景荣博士创立的TP Therapeutics公司开发的一种大环化合物，属于第四代ALK抑制剂，同时对ROS1，TRK等靶点具有极高活性。该化合物对ALK突变如G1202R（IC50 = 1.26 nM）和L1196M（IC50 = 1.08 nM）具有强力的抑制作用。值得注意的是，近日研究人员公布了Repotrectinib最新2期研究TRIDENT-1中期数据。数据显示，对于初治ROS1阳性非小细胞肺癌患者，Repotrectinib客观缓解率达到86%；经过TKI及化疗的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到40%；经过TKI但未接受化疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到67%；NTRK阳性TKI经治的晚期实体肿瘤患者，客观缓解率达到50%。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）有望加快对Repotrectinib的审批上市。

       结语

       靶向治疗改变了NSCLC 患者的治疗标准，在一定时间内有效地控制了疾病的进展，显著地改善了NSCLC 患者的总生存期和无进展生存期。然而，原发性和获得性耐药不可避免地使靶向治疗的应用产生了瓶颈，增加了NSCLC 治疗的难度。发生ALK-TKIs 耐药的肿瘤细胞可发生不同类型的突变，因此持续性监测耐药突变，实现基于基因状况的精准治疗是至关重要的。随着研究的深入，相信未来会有更多克服不同ALK耐药突变的ALK-TKIs 应用于临床，使NSCLC逐渐由致命性疾病向慢性疾病转换。

       参考文献：

       1. J. Med. Chem. 2019, 62, 24, 10927-10954.

       2. Translational Lung Cancer Research, 2019, 8(Suppl 3):S280-S289.

       3. Lung Cancer: Targets and Therapy, 2019:10 11-20.

       4. https://clinicaltrials.gov/