11月17日，据CDE官网南京圣和药业1类新药「和乐布韦片」的上市申请被CDE受理，这意味继宜昌东阳光的磷酸依米他韦胶囊之后，国内又一款直接抗病毒（DAA）丙肝新药报产。

       和乐布韦（SH229）是圣和药业自主设计研发的国内首个NS5B抑制剂，肝靶向能力强，抗病毒活性高。非临床研究数据证实，SH229对基因1-6型HCV的体外抗病毒活性为索磷布韦的2-3倍。临床前研究数据显示，SH229和达拉他韦联合用药显示出明显的药效协同以及良好的安全耐受性。

       今年8月，评估SH229联合达拉他韦治疗泛基因型HCV感染中国患者安全性和有效性的Ⅱ期研究（CTR20182539）结果亮相欧洲肝病学会（EASL）年会。该研究是一项开放标签的临床研究，共纳入124名HCV感染患者，首要终点为治疗结束后12周病毒持续响应率（SVR12）。试验中，患者按照1:1:1的比例随机分成3个队列，分别接受12周达拉他韦（60mg，1次/天）联合SH229 400mg（队列A），600mg（队列B）或800mg（队列C）的治疗。

       结果显示：在接受SVR12评估的124名患者中，SH229治疗1/2型 HCV感染患者的SVR12达到100%，对难治的3/6型HCV感染患者同样取得较好的治疗效果，其中6型HCV感染患者的SVR12达到93.3%。安全性方面，所有受试患者耐受性良好，没有治疗相关SAE或因AE停药事件发生。

       此次，和乐布韦报产意味着距离其获批上市又近了一步。

       关于丙肝及DAA药物

       丙肝，即丙型病**肝炎，是一种由于感染丙型肝炎病毒（HCV）而导致肝 脏发生炎症坏死和纤维化的一种传染病，是导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的主要原因。该病呈全球感染势态，主要通过血液、性接触和母婴3条途径传播，据WHO发布的《2017年全球肝炎报告》数据，目前全球大约有7100万名丙肝感染者，由于无**可预防，丙肝发病率呈现急剧上升趋势。

       丙肝的治疗大致可以分为四个阶段：普通干扰素治疗、普通干扰素联合利巴韦林治疗、聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗、直接抗病毒 药物（DAA）治疗，其中DAA药物的发现，大幅提高了全球丙肝治疗水平，使丙肝成为一种能够治愈的传染病。

       截至目前，全球已经批准多款DAA药物，根据作用靶点的不同大致可以分为三类：1）NS3/4A蛋白酶抑制剂，如波普瑞韦、特拉匹韦，2) NS5B蛋白酶抑制剂，如索非布韦、达赛布韦，3）NS5A蛋白酶抑制剂，如达卡拉韦。其中NS3/4A丝氨酸蛋白酶参与对HCV病毒多肽链的多位点的裂解和剪切，NS5B在HCV复制过程中编码RNA聚合酶，NS5A复制复合体蛋白在病毒复制和装配过程中起重要作用。

       我国是丙肝感染人数较多的国家，但进入DAA药物治疗的时间却相对较晚。自2017年百时美施贵宝百立泽/速维普（即DCA/ASV）方案获批以来，我国丙肝治疗才进入DAA阶段。据insight数据库，目前国内已有15种DAA丙肝药物获批上市（详见下表），其中仅达诺瑞韦、可洛派韦和拉维达韦这三个品种属于国产1类新药，而其他品种主要依赖进口。

       上述批准的DAA药物，大多只能特定地用于HCV GT1的治疗，能够实现全基因型覆盖的只有吉利德的索磷布韦/维帕他韦和艾伯维的格卡瑞韦/哌仑他韦。而这两款药物目前依赖进口，价格原因太高，覆盖的HCV患者有限。对国内的GT2、GT3和GT6患者（占40%）来说，DAA药物的可及性尚待解决，南京圣和药业报产的和乐布韦片属于泛基因型DAA药物，预计有望满足国内这一临床需求。

       而且，值得一提的是，国内已有企业开始布局DAA药物仿制药市场，其中凯因科技已于今年3月取得索磷布韦片仿制药的生产批件，南京正大天晴、广生堂药业、石药集团、四环制药也已递交索磷布韦片的仿制药上市申请。扬子江药业和南京圣和药业先后递交了盐酸达卡拉韦片的4类仿制药上市申请。

       此外，我国还有两款1类丙肝新药已经报产，即宜昌东阳光的磷酸依米他韦胶囊和南京圣和药业的和乐布韦片。磷酸依米他韦属于NS5A抑制剂，在中国大陆地区完成的II期及III期临床试验数据显示，该药针对基因1型无肝硬化丙肝患者疗效显著，SVR12达99.8%，且用药安全性及耐受性良好。预计未来国内丙肝领域将展开激烈的市场竞争，不仅是国产新药与进口原研药之间的PK，还有进口原研药和国产仿制药之间的PK。