近日，美国希望之城国家医疗中心的科学家结合了两种免疫疗法——溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法，克服了肿瘤微环境的影响，成功靶向且根除了原本难以仅用CAR-T疗法治疗的实体瘤。一时之间，溶瘤病毒被推上风口浪尖，重新走入大众视野中。

       据报道，全球目前正在进行的关于溶瘤病毒的临床试验超100个。2020年国内溶瘤病毒发展也是如火如荼，涉足的知名专家团队近10个，企业超过40家。品种有远大医药引进的水泡性口炎溶瘤病毒产品、天士力引进的生物溶瘤病毒产品C-REV和国内一批企业在自主和联合研发相关的溶瘤病毒产品，等等。

       溶瘤病毒产品动作不断，引发了药企捕捉溶瘤病毒的新浪潮。那么溶瘤病毒将会是医学界久攻不下的难题——癌症的克星吗？我国溶瘤病毒产业发展面临哪些挑战？药智访谈专访西南大学药学院李逐波教授，听听专家眼里溶瘤病毒。

       溶瘤病毒的“前世今生”

       十九世纪末，一名患有白血病的42岁女子在一次疑似感染流感病毒后肿瘤忽然痊愈；1912年，意大利医生报道了一位晚期的宫颈癌患者在注射狂犬病**后病情明显缓解……以上案例让科学家意识到，某些病毒可能会杀死肿瘤细胞。

       1991年，美国哈佛大学Martuza等人在《Science》发表文章，称转基因的单纯疱疹病毒HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后，采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注；美国俄亥俄州立大学的研究人员开发出一种全新的肿瘤攻击病(tumor-attacking virus)，不但能够杀死大脑内的肿瘤细胞，还能够阻断肿瘤内血管的生长；意大利博洛尼亚大学的Laura Menottia等研究者开展了一项研究，尝试将改造后的HSV用于HER-2阳性肿瘤的溶瘤病毒治疗……

       “溶瘤病毒的发展大致可分为野生病毒株发现应用阶段（1904—1990年）、基因改造病毒株研发阶段（1991—2010年）和基因插入及联合治疗增效阶段（2010年-至今）三个阶段。经历了非人体感染病毒、人体反应轻微病毒和基因重组病毒靶向肿瘤的使用研究过程”李教授介绍到。

       时至今日，溶瘤病毒依旧能引发广泛关注，成为一种重要的免疫疗法参与到肿瘤的治疗过程。“目前溶瘤病毒已经发展至第三代，包括疱疹病毒、肠道病毒、牛痘病毒在内的十多种病毒被开发成溶瘤病毒 药物并进入临床试验。”李教授说，众多国内外药企都竞相开展溶瘤病毒肿瘤免疫疗法研究，并积极探索溶瘤病毒肿瘤免疫组合疗法的应用潜能。

       “溶瘤病毒对癌症特性的识别是通过生物信号（生物标志物）来进行的。不同的肿瘤在不同的人群，其生物信号的差异很大。癌症的种类也很多，目前溶瘤病毒只能治疗一些体表肿瘤或部位局限肿瘤，对其他疾病的效果报道很少”。李教授介绍，溶瘤病毒，并不是万能的“职业杀手”，但它能够特异性的识别癌细胞，选择性高，对人体的正常细胞**很低，“它被称做‘癌细胞的职业杀手’也未必不可。”

       溶瘤病毒类药物发展建议

       近年来，我国癌症发病率和死亡率持续上升，平均每天有超过1万人被确诊，每分钟就有超过5人死于癌症，得癌症的几率逐年在提高。随着越来越多家庭被癌症的阴影笼罩，在缺乏相对有效治疗手段的当下，找到一种更加安全、有效的癌症疗法是患者的殷切期盼，也是科学家日以继夜的研发动力。“未来5-10年，可能会有更多的癌症被溶瘤病毒治愈。”对于溶瘤病毒类药物的发展建议，李逐波教授给出了自己的建议。

       第一，创新溶瘤病毒研发。病毒种类和功能基因的选择及改造才是溶瘤病毒的源头创新环节，但常用的病毒种类和基因重组手段已被大量研发和专利保护。“创新研发，抢占先机，对于药企来说才是目前溶瘤病毒产品研发的重点。”

       第二，产业化发展。我国溶瘤病毒制备技术已经初步成熟，但是大规模产业化还是有一定差距，“做患者用得起的药物，才是不断创新研发的初衷，才能使创新研发绵延不断。”

       第三，目前仍没有针对临床使用溶瘤病毒的制造和表征的具体监管指南。随着溶瘤病毒类药物的研发，发现该类药物在临床试验设计上具有较多独特的考虑要点。但目前ICH和EMA、FDA尚无相关技术指导原则。“今年8月，CDE公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》，将有助于引导溶瘤病毒类药物临床试验的规范开展。”他说。

       对于溶瘤病毒市场未来的发展，李教授认为，基于系统+靶向的优势，溶瘤病毒将会在癌症的种类、比如实体瘤上带来新的突破，对疾病进行多维打击、联合处理，将是值得探索的方向。

       本期专家简介

       李逐波博士，药理学教授。致力于天然产物有效成分的改造及其抗癌与抗心血管疾病研究。先后主持省部级基金项目、攻关项目和重大专项，行业委托项目以及参与国家自然基金20余项。获4项省部级科技进步奖，发表论文70余篇（其中SCI 收录50篇）。主编专著2部。获中国发明专利授权15个，PCT1个。